¿Seguirá siendo histológico el diagnóstico del cáncer de pulmón?

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Los hallazgos moleculares en  cáncer de pulmón están cambiando el paradigma diagnóstico del cáncer pulmonar tal como hoy lo conocemos. Partiendo del diagnóstico puramente histopatológico se sumó la inmunohistoquímica (que hoy es de uso rutinario) y actualmente el diagnóstico de alteraciones moleculares. Algunas determinaciones se hacen sobre un único gen, como ser el caso del estudio de las mutaciones del Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) y en otros casos estudiando la expresión de una mayor cantidad de genes con diferentes objetivos, por ejemplo determinar el pronóstico de la enfermedad. Hasta el momento, todas estas determinaciones son complementarias unas de otras: a un adenocarcinoma por histología e inmunomarcación se le puede realizar la determinación de mutación en el EGFR y todos estos datos van agregando información para que junto con el estadío del tumor se pueda determinar el pronóstico y los posibles tratamientos. Sin embargo, son cada vez más frecuentes los trabajos publicados que muestran la importancia de los factores genéticos y podría uno pensar si en un futuro no serán estos los factores a estudiar para determinar de manera casi exclusiva el diagnóstico, pronóstico y tratamiento en cáncer de pulmón.

Image courtesy of samarttiw at FreeDigitalPhotos.net
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Una muestra de este tipo de lo ofrece un reciente trabajo publicado en el New England Journal of Medicine por G.Silvestri y un grupo de estudio multicéntrico. Este trabajo tiene como base al Airway Epithelial Gene Expression in Diagnosis of Lung Cancer (AEGIS) trial. Partiendo de la premisa conocida que los pacientes fumadores o ex fumadores desarrollan cambios genéticos en las células bronquiales de todo el pulmón, los autores buscaron determinar qué tan sensible es la detección de determinados hallazgos en la expresión genética de estas células bronquiales para diagnosticar el cáncer de pulmón. Para esto, a aquellos pacientes fumadores o ex fumadores que presentaban lesiones pulmonares con confirmación histológica o sospecha de cáncer de pulmón, se les realizaba un cepillado bronquial de un bronquio fuente durante la fibrobroncoscopía diagnóstica. Esta muestra celular era remitida para la extracción de su ARN en busca de conocer el patrón de expresión genética de estas células bronquiales.

Pero, ¿cómo se estudia la expresión genética? Una forma es mediante el uso de una tecnología llamada microchip o chip de ADN (en inglés DNA microarrays). Un chip de ADN es una superficie sólida, generalmente de vidrio o silicona, que está dividida en una cuadrícula microscópica y dentro de cada uno de estos pequeñísimos cuadrados, se fijan oligonucleótidos de ADN de genes conocidos. Cada uno de estos cuadrados se conoce como feature o address. Esto permite hibridizar estas secuencias de genes conocidos de cada uno de los features del chip, con el ARN obtenido de las células sobre las que queremos conocer acerca de su expresión genética -en realidad se utiliza un ADN complementario al ARN obtenido, que contiene una marcación que luego permitirá su visualización-. Así, las secuencias en estudio se unirán a los fragmentos del chip de ADN que encuentren complementarias, generando uniones covalentes. Una vez lavado el excedente de ácido nucleico de la superficie del chip,  sólo permanecerán unidas las secuencias que generaron las uniones por complementariedad. Estos sitios de unión serán luego visualizados mediante el uso de fluorescencia. Los focos de fluorescencia y su intensidad mostrarán los genes que se encuentran expresados en las células que se están estudiando.

Espero se aprecie lo que esto implica y las diferencias que tiene con lo que podría ser el estudio de las mutaciones en el EGFR. En un chip de ADN vemos la expresión de miles de genes a la vez, algunos más y otros menos conocidos. Incluso podríamos reconocer secuencias de oligonucleótidos intensamente expresadas en la muestra celular, que codifican para proteínas que no se conoce con certeza qué función tienen. En cambio, en el caso del EGFR estudiamos sólo la secuencia de un único gen y vemos si presenta o no una mutación que se ha descripto y estamos buscando (dicho sea de paso que tampoco se realiza con este tipo de tecnología de microchips).

En el ensayo AEGIS 1 se describió el patrón de expresión genética asociado a cáncer de pulmón en las células bronquiales de pacientes con nódulos pulmonares, mientras que en el ensayo AEGIS 2 se probó este patrón con una segunda cohorte de pacientes. La presencia de este patrón genético (que los autores llaman bronchial genomic classifier) en las células bronquiales mostró una sensibilidad del 88% para diagnosticar cáncer de pulmón. Cuando este hallazgo se combinó con los hallazgos de la fibrobroncosopía (biopsia transbronquial o lavado broncoalveolar), la sensibilidad alcanzó el 98%.

Esto es una demostración más de cómo la biología molecular va llegando a la práctica médica diaria. Con el  estudio de expresión genética de las células bronquiales de pacientes fumadores estamos determinando la probabilidad de malignidad de un nódulo. Son muchísimos los interrogantes que surgen de estos hallazgos como pensar en si estos cambios estarán presentes en fumadores sin nódulos y podrán ser marcadores de una mayor probabilidad de desarrollar un tumor; o utilizar este método para pacientes con nódulos de difícil acceso para realizar una biopsia y que tienen una función pulmonar muy marginal para realizar una cirugía.

Pensemos en la cantidad de disciplinas que confluyen en un trabajo de este tipo. Con sólo pensar en las especialidades médicas aparecen cuatro o cinco diferentes; pero pensemos en los no-médicos: robótica, ingeniería en sistemas, matemática, estadística, biología, microprocesadores, y probablemente muchos más. Esto es una muestra más por lo que considero que los grandes avances en la medicina que mejorarán la calidad de vida de nuestros pacientes, aparecerán en la medida que  más podamos incorporar elementos de otras disciplinas, especialmente las tecnológicas, a nuestro práctica médica, y esto requiere que estemos preparados para este tipo de desafíos.

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