Category Archives: Innovaciones

La biopsia líquida

La biopsia líquida es un tecnología relativamente nueva que busca identificar de manera no-invasiva (por ejemplo con una muestra de sangre) células tumorales circulantes (CTC), ácidos nucleicos (básicamente DNA celular libre  o cell-free DNA -cfDNA- y DNA tumoral circulante o circulating tumor DNA -ctDNA-) y exosomas. Estos tres elementos que se hallan en la sangre y otros fluidos corporales, están siendo objeto de análisis debido a que se considera que ofrecen una información genética mucho más variada que la que puede ofrecer una biopsia de un tumor o una metástasis.

La teoría detrás de esto es que el torrente sanguíneo está expuesto no sólo a la totalidad del tumor primario, sino también a las metástasis que el tumor puede presentar y de esta manera ofrecer una muestra total de la clonalidad celular que puede existir en una neoplasia.

La biopsia líquida ha sido objeto de mucho interés en los últimos años. Hay estudios que muestran que la detección de CTC en pacientes con tumores de pulmón avanzados se asocia a peor sobrevida. Otros estudios han investigado el uso de biopsias líquidas para determinar mutaciones en el gen del EGFR o incluso en mutaciones que otorgan resistencia al tratamiento con TKI (la mutación T790M es uno de los mecanismos de resistencia a TKI). En junio de 2016, la FDA aprobó el uso de un kit comercial de prueba para EGFR en biopsia líquida, llamado cobas EGFR Mutation Test v2. Este test permite la detección de la deleción del exon 19 y la mutación por substitución del exon 21 (L858R) del gen del EGFR.

El estudio de las CTC es con lo que más experiencia existe. El problema está en que habitualmente las CTC son escasas y por lo tanto no siempre detectables. Una plataforma para rescatar estas células es el CellSearch System. Este sistema se basa en la detección por anticuerpos, de moléculas de adhesión de la membrana plasmática celular o EpCAM. Tumores con escasa expresión de EpCAM no son detectados. También hay tumores que experimentan un cambio llamado transición epitelial mesenquimática o epithelial to mesenchymal transition (EMT), que disminuye la expresión de EpCAM y por lo tanto las CTC no son detectadas. El EMT es un proceso por el cual las células tumorales pierden adhesividad (pierden EpCAM), se sueltan del tumor primario y desarrollan potencial metastásico.

Otro elemento que puede encontrarse en la sangre y otros fluidos corporales es DNA tumoral circulante o ctDNA. El principal problema que se tiene con el ctDNA es que hay que diferenciarlo del DNA celular libre o cfDNA, que normalmente se halla en la sangre. El ctDNA representa una muy pequeña proporción del cfDNA. La aprobación del kit de detección de mutaciones del EGFR en biopsia líquida es un ejemplo del uso del ctDNA en cáncer de pulmón.

La principal diferencia encontrada entre el ctDNA y el cfDNA es el tamaño de los fragmentos de DNA que los constituyen. El cfDNA que es un elemento que se encuentra normalmente en la sangre, esta fragmentado en segmentos de más de 400 pares de bases. Estos fragmentos provienen del proceso de apoptosis, en el que se secciona el DNA en cadenas de este tamaño. En cambio, el ctDNA proviene de procesos celulares anormales y está mucho más fragmentado, usualmente en fragmentos de menos de 100 pares de bases.

Un dato llamativo es que un tumor que contenga unas 50 millones de células malignas, libera DNA suficiente para ser identificado en la sangre. Para poner esto en contexto, un PET-TC puede caracterizar tumores de hasta 7 mm de diámetro y un tumor de este tamaño contiene 1,000 millones de células malignas. Vemos aquí cuánto más sensible puede resultar una biopsia líquida que realizar un PET-TC. Es por esto que el aumento en ctDNA en sangre ocurre mucho antes que un PET-TC pueda identificar el menor indicio de enfermedad neoplásica. Lamentablemente, aún no estamos en el nivel de conocimiento que nos permita usar rutinariamente esta nueva tecnología.

Por último, en la sangre también se pueden hallar exosomas. Los exosomas son fragmentos celulares rodeados por membrana plasmática que tienen en su interior fragmentos de DNA, RNA y proteínas. Se sabe que los exosomas tienen un papel central en la comunicación celular, pero es mucho lo aún queda por descubrir. Existe un gran interés por el estudio de exosomas en una biopsia líquida, debido a que todo el material genético que contiene, proviene de las células de manera directa y se encontraría mucho más preservado que los fragmentos de ácidos nucleicos libres que hay en la sangre. En especial, el interés está dado por el RNA que contienen los exosomas, que si no estuviese contenido en los mismos, se desnaturalizaría con mucha facilidad.  A pesar del enorme progreso que se ha hecho en el estudio de los exosomas, todavía no hay una aplicación clínica específica.

Esto es sólo una mínima introducción al apasionante mundo de la biopsia líquida. Sin dudas, es mucho lo que aún hay para conocer sobre sus potencialidades.

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Seguridad en salud

El concepto de seguridad en salud surgió a partir del creciente interés por el estudio y análisis de los errores médicos.

Es usual que los médicos pensemos que lo que hacemos es único y muy complejo, especialmente los médicos que hacemos cirugía. Sin embargo, esta es una visión muy parcial si lo que buscamos es mejorar la seguridad de nuestros pacientes. Es cierto que en cirugía se trabaja en un ambiente crítico, con pacientes complejos, únicos y que en muchas ocasiones ocurren eventos inesperados. Sin embargo, la cirugía no es la única disciplina en la que se trabaja en este tipo de ambientes complejos. Hay otras industrias tanto o más complejas que operan provocando una mínima o casi nula cantidad de errores. Se las conoce como Organizaciones de Alta Confiabilidad (OAC). Ejemplos de OAC son la aeronáutica, los controladores aéreos o la operación de una planta de energía nuclear. Estas organizaciones dependen del trabajo de personal muy calificado, de la necesidad de capacitación continua y de la revisión frecuente de sus prácticas. Parecido a la medicina, ¿no? En la cultura de estas industrias está grabada la seguridad como elemento fundamental de sus operaciones.

Image courtesy of Stuart Miles at FreeDigitalPhotos.net
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Lamentablemente, no es posible crear una cultura de la seguridad en una organización de un día para otro. A veces es necesario pasar por un momento de crisis para tomar conciencia de las nuevas necesidades a las que tenemos que responder. Los momentos de crisis le obligan a uno revisar qué estamos haciendo, cómo lo hacemos y evaluar alternativas.

Creo que lo más importante para imitar de las OAC es justamente la cultura de la seguridad y la constante revisión de los procesos. Para llegar a esto son varias las cosas en las que hay que trabajar previamente: la comunicación y compromiso entre los miembros de nuestros equipos, dejar de lado la autosuficiencia y capacitarnos en cuestiones que no son estrictamente médicas: estar abiertos a aprender y escuchar otras disciplinas.

La cirugía cardiotorácica tiene una importante historia en la creación de iniciativas para mejorar la seguridad en salud. El ATS publica mensualmente un artículo dedicado a estos temas en su sección Outcomes Analysis, Quality Improvement, and Patient Safety. La base de datos colaborativa del STS es otro ejemplo de estas iniciativas, así como las innumerables publicaciones generadas de diferentes instituciones médicas por sus equipos de cirugía cardiotorácica.

La medicina será cada vez más compleja y por lo tanto propensa a errores: las personas cometemos errores y eso es un hecho. Cada vez es más frecuente que nuestros pacientes cuestionen nuestras recomendaciones. Y está bien que esto sea así: el modelo paternalista de la medicina no será posible con las nuevas generaciones. El uso de listas de chequeos por ejemplo o la buena comunicación entre los integrantes de nuestros equipos y aceptar que cualquier integrante nos avise cuando considere que estamos incurriendo en errores o simplemente cuando consideren que algo no anda bien, son acciones que deben ser estimuladas.

Un estudio del NEJM del año 2009 realizado con casi 8000 pacientes, mostró cómo con el uso de una lista de chequeo prequirúrgica, se reducía la morbi-mortalidad quirúrgica. En mi equipo de cirugía introdujimos la realización de una lista de chequeos antes de empezar cualquier cirugía hace unos 7 años. Luego se extendió su uso a todas las especialidades y hoy en día forma parte de nuestra rutina de trabajo realizarla al ingreso al quirófano, antes de iniciar la cirugía y al finalizarla.

¿Qué iniciativas han utilizado para aumentar la seguridad de nuestros pacientes? Sería bueno conocerlas.

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Las causas de los errores médicos

Así como el reporte de los errores médicos no es obligatorio, tampoco lo es el análisis de las causas de los errores médicos. En Argentina no existe un registro formal de reporte de errores médicos o de causas de errores médicos, fuera del que pueda existir en cada una de las instituciones de salud. Por estos motivos, es muy probable que cualquier estadística que se tenga sobre la incidencia y estudio de causas de los errores médicos, esté subestimada.

La Joint Commission recomienda que cada vez que se detecte que ha ocurrido un evento centinela (así llama a los errores médicos que causan el fallecimiento o una secuela severa en un paciente), éste sea analizado en profundidad y sea reportado, tanto el error como la causa identificada.

Una forma de analizar en profundidad un error médico, es con el uso de herramientas como por ejemplo el 5 why’s (los 5 “porqué ha ocurrido”) o los diagramas de espinas de pescado (también llamados diagramas de Ishikawa). No explicaremos qué son estas herramientas ahora, pero brevemente podemos decir que sirven para analizar un evento que se quiere evitar, hacerlo de manera sistemática e identificar la verdadera causa que lo ha ocasionado.

Image courtesy of Stuart Miles at FreeDigitalPhotos.net
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La Joint Commission publica un reporte en el que expone la cantidad de eventos centinelas que se han reportado en un período de tiempo y las causas identificadas para trabajar en evitarlos. Estos errores médicos reportados son clasificados en eventos relacionados con la anestesia, retrasos en tratamientos, tratamientos quirúrgicos y complicaciones postoperatorias, etc. Las causas identificadas se clasifican también en diferentes categorías.

Por ejemplo para los errores médicos relacionados con tratamientos quirúrgicos y complicaciones postoperatorias, las causas identificadas más frecuentes entre los años 2004 y 2015 fueron las siguientes:

1- Factores humanos: tienen que ver con la cantidad adecuada de personal, los grados de capacitación del personal participante en el procedimientos, la capacitación que han recibido para su trabajo, la supervisión o la capacitación del cirujano

2- Problemas de comunicación: involucran la comunicación entre los encargados de brindar la atención del paciente, médicos y no médicos

3- Problemas de evaluación: tienen que ver con la evaluación que se hizo de la condición que tiene el paciente, sus estudios prequirúrgicos, revisión de alergias, medicaciones que toma, etc.

4- Liderazgo: son factores que tienen que ver con cómo funciona la institución, la cultura organizacional, la planificación, la guías de prácticas, la estandarización y el cumplimiento de la normas.

Lamentablemente no tenemos datos sobre qué es lo que pasa en nuestro medio. No necesariamente los hallazgos serán los mismos. Por ejemplo, me atrevería a decir que en nuestro medio los problemas relacionados con el liderazgo son aún más comunes: mi impresión es que no somos muy buenos cumpliendo normas y estandarizando procedimientos.

Una vez identificadas las causas que ocasionan los errores médicos, se podrán idear medidas para mitigar su ocurrencia. Por ejemplo, un error por falta de normas podrá mejorarse creando normas y haciéndolas cumplir. Los errores relacionados con la capacitación, deberían mejorarse con el entrenamiento o la mejor supervisión.

Como se ve, este proceso no busca culpables, si no identificar los sistemas y los procesos que se llevan a cabo y mejorarlos para que el futuro estos eventos no ocurran.

Creo que si bien ha sido mucho lo que se ha avanzado en lo que respecta al análisis de los errores médicos, es aún mucho lo que hay por aprender y reconocer. El ciclo completo sería identificar los errores médicos, medir su incidencia, analizarlos, buscar las causas, implementar mejoras para evitarlos en el futuro y finalmente ver si las mejoras implementadas llevan a disminuir su ocurrencia.

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¿Seguiremos operando el cáncer de pulmón en estadío temprano?

La resección quirúrgica y muestreo ganglionar, sea por toracotomía o videotoracoscopía, es el tratamiento gold estándar del cáncer de pulmón en estadío temprano. Sin embargo, sería poco serio no reconocer que en los últimos años ha habido enormes avances en lo que se refiere al tratamiento no quirúrgico del cáncer de pulmón en estadío temprano, como ser el uso de la ablación por radiofrecuencia o RFA (Radiofrequency Ablation) y la radioterapia estereotáctica o SBRT/SABR (Stereotactic Body Radiation Therapy/ Stereotactic Ablative Radiotherapy). La radioterapia estereotáctica terminó reemplazando a la ablación por radiofrecuencia por su demostrada mayor efectividad. En la actualidad, no creo que ningún lugar que disponga de radioterapia estereotáctica para sus pacientes, vaya a ofrecer realizar un tratamiento con radiofrecuencia para tratar un cáncer de pulmón en estadío temprano.

¿Qué es la radioterapia estereotáctica y porqué para el cáncer de pulmón en estadío temprano?

cáncer de pulmón en estadío tempranoLa radioterapia estereotáctica es una forma de administrar radioterapia caracterizada por: una alta precisión; minimiza las variaciones de localización del tumor como ocurre durante la respiración y tiene  en cuenta estos cambios para planificar el tratamiento y administrar las dosis; ofrece una rápida caída de dosificación en el tejido normal circundante al tumor; y  permite administrar una dosis muy alta de radiación en unas pocas sesiones que pueden ser de 3 a 8. Esto permite la efectiva irradiación del cáncer de pulmón en estadío temprano dado que se trata de lesiones particularmente pequeñas (menores a los 3 o 4 cm), justamente aquellas lesiones que se encuentran en estadíos I o II. Originalmente se pensaba este tratamiento para pacientes que no tolerarían la cirugía y tenían cáncer de pulmón en estadío temprano, pero de a poco sus indicaciones fueron siendo más amplias. No hay ningún ensayo clínico, prospectivo y aleatorio que compare a la resección quirúrgica con la radioterapia estereotáctica. Esto no es porque no se haya pensado, sino porque los que ha habido han tenido grandes problemas en reclutar pacientes. Tres de estos ensayos son el STARS, el ROSEL y el ACOSOG Z4099. El investigador principal del STARS fue el Dr. Jack Roth, cirujano torácico del MD Anderson Cancer Center. El ensayo se inició en 2008 y cerró por falta de reclutamiento suficiente en 2013. Fue un ensayo internacional y pionero en comparar a la cirugía con la radioterapia estereotáctica en pacientes que no eran de alto riesgo quirúrgico (los ensayos previos fueron sólo en pacientes de alto riesgo quirúrgico). Un dato llamativo es que Jack Roth es cirujano torácico y no radioterapeuta. Similar fue el caso del ROSEL que fue iniciado también en 2008, pero en Europa. El ACOSOG Z4099, también llamado RTOG 1021 es un ensayo patrocinado por ACOSOG (American College of Surgeons Oncology Group) y RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) que también por un lento reclutamiento de pacientes cerró en 2013. A diferencia de los ensayos STARS y ROSEL, el objetivo de este ensayo era comparar resecciones sub-lobares +/- el uso de semillas de braquiterapia implantadas en la cirugía vs. radioterapia estereotáctica.

¿A qué viene todo esto? En junio de este año sale publicado en Lancet Oncology un trabajo que analiza los resultados que se obtuvieron de los ensayos STARS y ROSEL. Debido a la similitud de estos dos estudios y dado que por separado habían reclutado muy pocos pacientes, los autores realizan un análisis de los dos estudios combinados, reconociendo que podría haber algunas diferencias metodológicas entre ambos. Así describen los resultados observados en 58 pacientes (31 hicieron radioterapia estereotáctica y 27 cirugía) que participaron de uno u otro de estos dos ensayos clínicos y fueron seguidos por 3 años. Se observó que la sobrevida a 1 y 3 años fue de 100 y 95% para el tratamiento con radioterapia estereotáctica y del 88 y 79% para los pacientes tratados con cirugía. La diferencia encontrada fue estadísticamente significativa a favor de la radioterapia estereotáctica. La conclusión del estudio es que la radioterapia estereotáctica podría ser una opción en el tratamiento del cáncer de pulmón en estadío I, debido principalmente a la mejor tolerancia que ofrece la radioterapia estereotáctica comparada con la resección quirúrgica. Las diferencias de sobrevida se explican por 6 fallecimientos en el grupo tratado con cirugía: dos por progresión del cáncer de pulmón, dos por comorbilidades, uno por otro cáncer y un último paciente por complicaciones postquirúrgicas. Sólo un paciente falleció entre los pacientes tratados con radioterapia estereotáctica. La recurrencia ganglionar fue de 4/31 en los que recibieron radioterapia estereotáctica, y de 1/27 de los que recibieron cirugía. La diferencia no fue significativa estadísticamente, como tampoco lo fue la frecuencia de recaídas locales, a distancia o de progresión libre de enfermedad.

La aparición de este estudio disparó la publicación de varias cartas a los autores, que se publican dos meses después también en Lancet Oncology, y otra del Dr. Bryan Meyers publicada en el Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 

Los argumentos en contra del estudio son varios: que fueron estudios que no pudieron terminarse por falta de reclutamiento, la pocas lobectomías por videotoracoscopía (casi todas fueron por toracotomía), que el estudio ROSEL no requería histología para reclutar pacientes y la metodología utilizada para hacer un análisis combinado de dos estudios que en realidad fueron diferentes. Es muy recomedable el comentario del Dr. Meyers del JTCVS, en el que expone argumentos metodológicos muy sólidos que explican porqué el estudio presentado a favor de la radioterapia estereotáctica se encuentra muy sesgado.

Más allá de los argumentos a favor de una u otra postura, acá la pregunta es otra: ¿está cambiando el paradigma del tratamiento de cáncer de pulmón en estadío temprano? Lo peor que podríamos hacer es negar el uso de la radioterapia estereotáctica y sin argumentos sólidos, que sólo podrían responderse mediante la conclusión de un ensayo clínico aleatorio y prospectivo, decir que no puede ser que la radioterapia estereotáctica iguale los resultados de la cirugía. Seguirán apareciendo estudios que desafían los métodos de tratamiento que hoy consideramos estándares, y si están hecho de manera seria, tendremos que considerar sus resultados. En definitiva, esta es la forma en que aparecen las innovaciones. Todas las nuevas tecnologías no son aceptadas en un comienzo, muchas veces con justa razón, por el hecho de que en general carecen de la evidencia y aceptación necesarias para considerarse los nuevos estándares. Es muy pronto para decir qué ocurrirá con la radioterapia estereotáctica, pero es de esperar que la técnica tenga mejoras en el futuro y que cada vez logre resultados más parecidos a los de la cirugía resectiva, que hoy por hoy sigue siendo el gold estándar.

¿Qué podemos hacer como cirujanos? Como cirujanos podemos innovar en lo que hacemos y por ejemplo considerar las resecciones menores anatómicas para la resección de pequeños tumores (no son muchos los cirujanos torácicos entrenados en realizar una segmentectomía reglada), mejorar las técnicas con videotoracoscopía (como la extensa experiencia que ya existe con el abordaje uniportal), pensar en las resecciones robóticas y en que aún la cirugía es necesaria para conocer el estado de la enfermedad en el mediastino. En definitiva, seguir haciendo nuestro trabajo e ir incorporando las nuevas tecnologías que faciliten nuestro accionar y sean beneficias para nuestros pacientes.

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¿Quiénes deben liderar las instituciones de salud?

Yo fui siempre de pensar que las instituciones médicas debían ser lideradas por médicos y no por administradores. Pero con el pasar de los años, comencé a creer que no siempre debe ser así. Las instituciones médicas lideradas por médicos no siempre son una buena idea. En nuestro medio, los ejemplos abundan. Y en realidad, mismo en otros países como Estados Unidos, sólo una pequeña cantidad de hospitales son liderados por médicos.

La falta de interés de muchos médicos por los asuntos administrativos de sus lugares de trabajo, sumado al poco o nulo conocimiento de la mayor parte de los médicos sobre asuntos relacionados con el management y la necesidad de que la instituciones de salud sean viables económicamente, fueron algunos de los factores que influyeron para que en la actualidad muchas organizaciones de salud sean lideradas principalmente por administradores no médicos.

Image courtesy of sheelamohan at FreeDigitalPhotos.net
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Sin embargo, en los últimos años se han ido viendo grandes cambios en los sistemas de salud. Han aparecido conceptos como el de valor, que relaciona los resultados obtenidos luego de ofrecer un tratamiento médico con los costos incurridos para brindar el tratamiento; o la idea de que los financiadores paguen por los resultados obtenidos y no por volumen de casos. Esto hizo que el sistema de salud en lugares como Estados Unidos esté migrando de ser un sistema que retribuye por la cantidad de prestaciones realizadas, a un nuevo sistema que retribuirá por la calidad de atención ofrecida a los pacientes. Estos son cambios que aquellos que conocemos otros lugares, sabemos que son una realidad: muchos de nuestros colegas en estos lugares están trabajando para hacer más eficiente el servicio de salud que ofrecen a sus pacientes, porque en definitiva su recompensa en términos económicos estará ligada a esto.

En este tipo de cambios es donde nosotros como médicos estamos en condiciones de aportar nuestra experiencia. Sin embargo, es claro que no todos los médicos están dispuestos a participar de estos cambios. Algún grado de conocimiento en negocios y management es necesario. En mi experiencia personal, puedo decir que entender de finanzas, de tecnología de la información y ser capaz de comunicarse efectivamente con personas en diferentes niveles del hospital, fueron los elementos más útiles. Tener el reconocimiento profesional de tus colegas médicos también es algo invaluable. Es importante que cualquier médico que se inicie en algún puesto de liderazgo en su organización, perciba que sus ideas importan, son escuchadas y que pueden ser útiles para hacer mejor al hospital. Este tipo de acciones retroalimentan el compromiso de los médicos en este tipo de actividades gerenciales.

Nadie espera que un médico decida sólo acerca de qué inversiones deben realizarse o que sea un experto en impuestos. Sin embargo, la salud es un servicio, y el marketing básico dice que los servicios dependen de los procesos y de las personas que lo ofrecen. Los médicos somos el ADN del servicio de salud. Nadie está en mejor posición de conocer los detalles de este servicio que cada uno de los médicos que ha caminado por los pasillos de su hospital y conoce las necesidades, no sólo de sus pacientes, sino de las demás personas que trabajan para sus pacientes.

Existen evidencias que muestran que los mejores hospitales están liderados principalmente por médicos. Sin embargo, tengo que aceptar que no toda organización de salud será mejor si es dirigida por médicos. Estos cambios que comentaba no son la realidad en todos lados; sin ir más lejos, no es así en mi país. Mientras que la remuneración no esté ligada a los resultados y al servicio ofrecido, tendremos que la recompensa será hacer más, y no necesariamente hacer mejor las cosas. Como cirujano torácico se que en el equipo en el que yo trabajo, hacemos todo lo posible para brindarle lo mejor de nosotros a cada uno de nuestros pacientes, como también lo hacen muchos otros colegas. Sin embargo, es muy probable que no sea así en todos lados. Y cuando la cantidad de casos importa más que la calidad de lo que sea hace, es probable que las instituciones médicas anden mejor lideradas por administradores (asesorados por médicos cuando haga falta), pero no por médicos.

En la salud, hay oportunidades de mejora por todos lados. Sólo se requiere interés y algo de tiempo para explorar en qué podemos ser útiles y colaborar con nuestros administradores y ofrecer un servicio médico eficiente y de alta calidad para nuestros pacientes.

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¿Seguirá siendo histológico el diagnóstico del cáncer de pulmón?

Los hallazgos moleculares en  cáncer de pulmón están cambiando el paradigma diagnóstico del cáncer pulmonar tal como hoy lo conocemos. Partiendo del diagnóstico puramente histopatológico se sumó la inmunohistoquímica (que hoy es de uso rutinario) y actualmente el diagnóstico de alteraciones moleculares. Algunas determinaciones se hacen sobre un único gen, como ser el caso del estudio de las mutaciones del Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) y en otros casos estudiando la expresión de una mayor cantidad de genes con diferentes objetivos, por ejemplo determinar el pronóstico de la enfermedad. Hasta el momento, todas estas determinaciones son complementarias unas de otras: a un adenocarcinoma por histología e inmunomarcación se le puede realizar la determinación de mutación en el EGFR y todos estos datos van agregando información para que junto con el estadío del tumor se pueda determinar el pronóstico y los posibles tratamientos. Sin embargo, son cada vez más frecuentes los trabajos publicados que muestran la importancia de los factores genéticos y podría uno pensar si en un futuro no serán estos los factores a estudiar para determinar de manera casi exclusiva el diagnóstico, pronóstico y tratamiento en cáncer de pulmón.

Image courtesy of samarttiw at FreeDigitalPhotos.net
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Una muestra de este tipo de lo ofrece un reciente trabajo publicado en el New England Journal of Medicine por G.Silvestri y un grupo de estudio multicéntrico. Este trabajo tiene como base al Airway Epithelial Gene Expression in Diagnosis of Lung Cancer (AEGIS) trial. Partiendo de la premisa conocida que los pacientes fumadores o ex fumadores desarrollan cambios genéticos en las células bronquiales de todo el pulmón, los autores buscaron determinar qué tan sensible es la detección de determinados hallazgos en la expresión genética de estas células bronquiales para diagnosticar el cáncer de pulmón. Para esto, a aquellos pacientes fumadores o ex fumadores que presentaban lesiones pulmonares con confirmación histológica o sospecha de cáncer de pulmón, se les realizaba un cepillado bronquial de un bronquio fuente durante la fibrobroncoscopía diagnóstica. Esta muestra celular era remitida para la extracción de su ARN en busca de conocer el patrón de expresión genética de estas células bronquiales.

Pero, ¿cómo se estudia la expresión genética? Una forma es mediante el uso de una tecnología llamada microchip o chip de ADN (en inglés DNA microarrays). Un chip de ADN es una superficie sólida, generalmente de vidrio o silicona, que está dividida en una cuadrícula microscópica y dentro de cada uno de estos pequeñísimos cuadrados, se fijan oligonucleótidos de ADN de genes conocidos. Cada uno de estos cuadrados se conoce como feature o address. Esto permite hibridizar estas secuencias de genes conocidos de cada uno de los features del chip, con el ARN obtenido de las células sobre las que queremos conocer acerca de su expresión genética -en realidad se utiliza un ADN complementario al ARN obtenido, que contiene una marcación que luego permitirá su visualización-. Así, las secuencias en estudio se unirán a los fragmentos del chip de ADN que encuentren complementarias, generando uniones covalentes. Una vez lavado el excedente de ácido nucleico de la superficie del chip,  sólo permanecerán unidas las secuencias que generaron las uniones por complementariedad. Estos sitios de unión serán luego visualizados mediante el uso de fluorescencia. Los focos de fluorescencia y su intensidad mostrarán los genes que se encuentran expresados en las células que se están estudiando.

Espero se aprecie lo que esto implica y las diferencias que tiene con lo que podría ser el estudio de las mutaciones en el EGFR. En un chip de ADN vemos la expresión de miles de genes a la vez, algunos más y otros menos conocidos. Incluso podríamos reconocer secuencias de oligonucleótidos intensamente expresadas en la muestra celular, que codifican para proteínas que no se conoce con certeza qué función tienen. En cambio, en el caso del EGFR estudiamos sólo la secuencia de un único gen y vemos si presenta o no una mutación que se ha descripto y estamos buscando (dicho sea de paso que tampoco se realiza con este tipo de tecnología de microchips).

En el ensayo AEGIS 1 se describió el patrón de expresión genética asociado a cáncer de pulmón en las células bronquiales de pacientes con nódulos pulmonares, mientras que en el ensayo AEGIS 2 se probó este patrón con una segunda cohorte de pacientes. La presencia de este patrón genético (que los autores llaman bronchial genomic classifier) en las células bronquiales mostró una sensibilidad del 88% para diagnosticar cáncer de pulmón. Cuando este hallazgo se combinó con los hallazgos de la fibrobroncosopía (biopsia transbronquial o lavado broncoalveolar), la sensibilidad alcanzó el 98%.

Esto es una demostración más de cómo la biología molecular va llegando a la práctica médica diaria. Con el  estudio de expresión genética de las células bronquiales de pacientes fumadores estamos determinando la probabilidad de malignidad de un nódulo. Son muchísimos los interrogantes que surgen de estos hallazgos como pensar en si estos cambios estarán presentes en fumadores sin nódulos y podrán ser marcadores de una mayor probabilidad de desarrollar un tumor; o utilizar este método para pacientes con nódulos de difícil acceso para realizar una biopsia y que tienen una función pulmonar muy marginal para realizar una cirugía.

Pensemos en la cantidad de disciplinas que confluyen en un trabajo de este tipo. Con sólo pensar en las especialidades médicas aparecen cuatro o cinco diferentes; pero pensemos en los no-médicos: robótica, ingeniería en sistemas, matemática, estadística, biología, microprocesadores, y probablemente muchos más. Esto es una muestra más por lo que considero que los grandes avances en la medicina que mejorarán la calidad de vida de nuestros pacientes, aparecerán en la medida que  más podamos incorporar elementos de otras disciplinas, especialmente las tecnológicas, a nuestro práctica médica, y esto requiere que estemos preparados para este tipo de desafíos.

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Diagnóstico histológico sin necesidad de tejido: la imagenología molecular

Si hay una innovación que cambiaría por completo el modo en que diagnosticamos y tratamos a nuestros pacientes, sería diagnosticar un tumor sin necesidad de obtener tejido para microscopía. Si bien esto parece futurista, lo cierto es que hay muchos avances en  lo que se llama imagenología molecular o molecular imaging que cada vez están más cerca de lograr diagnosticar enfermedades sin la necesidad de obtener un fragmento de tejido. Empecemos por ver qué es la imagenología molecular.

Una definición no muy nueva, pero clara aparece en un ejemplar del año 2001 del Journal of Radiology que dice que la imagenología molecular es la caracterización y medición de procesos biológicos in-vivo a nivel celular y molecular. Con esta definición cada vez que pedimos un PET scan estamos utilizando a la imagenología molecular: un test que busca mediante una sustancia, la 2-desoxi-2-(18F)flúor-D-glucosa o 18FDG, marcar in-vivo la actividad celular o metabólica de los tejidos que estamos estudiando. Si bien el PET scan no diferencia un tejido benigno de uno maligno, nos da una idea de la actividad metabólica que tiene un determinado tejido.

Image courtesy of dream designs at FreeDigitalPhotos.net
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Pensemos ahora en qué sería si pudiésemos identificar una característica única de un tipo de tumor, como la expresión de una determinada proteína y desarrollar una sustancia que pueda ligarse de manera específica a esa proteína y que a la vez sea capaz de enviar una señal como lo hace la 18FDG para que sea detectada y visualizada. Es exactamente esto lo que intentaron hacer Okasunya y colaboradores publicando su experiencia en el último número de JTCVS.

En un excelente trabajo los autores fundamentan su teoría en la expresión selectiva de el receptor de folato alfa en la células tumorales del adenocarcinoma pulmonar. Así estudiaron el comportamiento de un compuesto llamado isocianato-fluorosceína-folato (FITC folato), que es capaz de unirse de manera selectiva a este receptor  y enviar una señal fluorescente que es captada mediante imagenología óptica en el mismo quirófano.

El FICT folato tiene una especificidad del 80-90% por el receptor de folato alfa de las células tumorales. Estudiaron 50 pacientes con diagnóstico probado por punción de adenocarcinoma pulmonar que iban a ser operados. Antes de la cirugía se les inyectaba a los pacientes el compuesto FICT folato y una vez realizada la toracotomía, desinsuflado el pulmón e identificado palpatoriamente el tumor, se tomaba una imagen con el sistema imagenológico diseñado para detectar la fluorescencia de las células tumorales. Si bien sólo 7 de los 50 casos (14%) fueron positivos de manera intraoperatoria, una vez resecado el lóbulo y tomado una nueva imagen en una mesa de disección con el tumor un poco más expuesto en la pieza operatoria, fueron positivos 39 tumores más de los 43 restantes. La limitación está en la distancia que tiene el tumor de la superficie pleural.

Podrían pensar que sólo 7 de 50 casos fueron positivos de manera intraoperatoria y que hubo que resecar el pulmón para confirmar la positividad en 39 tumores más, pero este no es el hecho. La importancia de este estudio radica en el avance que se está haciendo para identificar histológicamente un tumor sólo mediante el uso de un agente que se liga de manera específica a las células tumorales. Piensen que todos los tumores positivos fueron efectivamamente adenocarcinomas, es decir que fue 100% específico, al menos en esta muestra de pacientes.

Este es solo el comienzo de lo que será posible con este tipo de tecnología y no me extrañaría pensar que en un futuro no muy lejano el diagnóstico oncológico pueda realizarse con el uso de las imágenes y de manera no invasiva. 

 

 

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Internet de las cosas y salud

Me llamó mucho la atención cuando escuché por primera vez hablar de la internet de las cosas o de internet of things (IoT). La primera pregunta que me hice fue ¿qué es esto de la internet de las cosas? Se trata de la conectividad que tienen entre si muchos de los objetos que usamos a diario y que les permiten intercambiar información entre sí. Puede ser un smart phone y una tablet, una tablet y una PC, un smart TV con una tablet, o cualquier tipo de dispositivo que se conecte con otro y sea capaz de enviar alguna información que le es introducida por nosotros mismos y de manera automática. La internet de las cosas es un concepto relacionado y más amplio al de comunicaciones máquina a máquina o machine-to-machine (M2M) communications. 

internet de las cosas 3Es importante mencionar que en estas comunicaciones se transfieren enormes cantidades de información, que incluyen una gran cantidad de variables. Por esta razón, para que el desarrollo de la internet de las cosas tenga algún sentido de utilidad es necesario que se acompañe de un desarrollo paralelo del procesamiento de grandes cantidades de datos, o lo que en algún momento llamamos big data. El procesamiento de estos datos es lo que finalmente provee la retroalimentación necesaria para tomar decisiones. Veamos algún ejemplo:

Internet de las cosasMayo Clinic desarrolló junto con una compañía de software llamada Preventice, un dispositivo llamado Body Guardian que consiste en un sensor que se adhiere a la piel de una persona y en tiempo real puede transmitir información sobre la persona que lo tiene colocado. Puede registrar la frecuencia cardíaca, el ritmo, nivel de actividad, posición del cuerpo y otras variables y estas ser analizadas por el profesional de manera remota. Así se puede se puede hacer el seguimiento de un paciente sin necesariamente tenerlo internado e incluso contactarlo para hacer cambios de medicación u otros que el médico considere necesario.

Me es difícil pensar en los límites que puedan tener este tipo de desarrollos. Esto es sólo el comienzo; olvidemos por un momento lo que un dispositivo así pueda servirle con un paciente en particular. Imaginen toda la información que este dispositivo es capaz de transmitir, multiplíquenlo por la cantidad de pacientes que puedan usarlo y piensen en la enormidad de datos para analizar y sacar conclusiones, ya no sólo sobre un paciente, sino de toda una población. Con esto podría idearse mejores intervenciones, mejores tratamiento y esperemos una mejor calidad de vida.

Este es sólo un ejemplo, hay otros tantos. Existen contenedores para  medicaciones que nos alertan a través de nuestros dispositivos o del mismo contenedor que es hora de tomar una medicación. Pensamos en la cantidad de pacientes que existen tomando medicaciones de manera reglada y las visitas e internaciones hospitalarias que existen debido a la falta de adherencia al tratamiento. Un producto como este podría ser de enorme ayuda en algunos de estos casos.

Internet de las cosas 2Fuera del ámbito de la salud los ejemplos son innumerables. Uno de ellos es la Magic Band de Walt Disney. Se dice que la implementación de este producto le costó a Walt Disney unos 1000 millones de dólares. Se trata de una pequeña pulsera plástica que se les entrega a todos los huéspedes de Walt Disney donde están almacenados todos los datos del huésped. Esta pulsera se utiliza para hacer reservas en restaurantes, registrarse en un entretenimiento o abrir la puerta de la habitación del hotel. A través de tecnología RFID (Radio Frequency Identification), esta pulsera transmite todos estos datos. Imaginen ustedes el potencial de uso de estos datos: desde simplificar las operaciones del parque o hacerlas más eficientes, hasta patrones de comportamiento de los huéspedes dentro del parque. Para los que les interesa este caso, hay un artículo muy interesante sobre esto en la revista Wired.

Entiendo que a muchas personas este tipo de tecnología puede resultarle un riesgo para la privacidad. Cómo veamos este tipo de innovaciones y qué uso queramos darle depende de nosotros. Su cauteloso uso, con todas las reservas que implica la confidencialidad de la información relacionada con la salud de las personas, creo nos ofrece una gran oportunidad de mejora en la calidad de vida de nuestros pacientes.

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