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Oncología torácica y la evaluación multidisciplinaria

La evaluación multidisciplinaria en oncología torácica es un concepto del que se habla mucho, pero probablemente no se practique tanto como nos parece.

Oncología torácica
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¿Qué es la evaluación multidisciplinaria de un paciente en oncología torácica? Es la evaluación coordinada y consensuada entre varios especialistas del caso de un paciente que presenta una neoplasia torácica. Los especialistas involucrados incluyen, pero no se limitan solamente al cirujano torácico, neumonólogo, radiólogo, oncólogo, radioterapeuta, patólogo y enfermeros del equipo. Esta evaluación puede darse de manera informal o formal. La informal ocurre cuando la evaluación no es planificada y rara vez en ella participan todos los especialistas; en cambio, en la formal se genera una reunión que tiene una determinada periodicidad y duración, y en la misma se presentan de manera formal los casos a ser evaluados. Estas reuniones adquieren el nombre de comité de tumores, ateneos de oncología torácica o tumor boards en ingles. La misma Society of Thoracic Surgeons (STS) recomienda que los casos de oncología torácica sean discutidos en un comité de tumores para ofrecer el mejor y más efectivo tratamiento posible a cada paciente.

A diferencia de otros temas en oncología torácica, la evaluación multidisciplinaria en oncología torácica, no ha sido un tema del que se haya publicado mucho. El incentivo para realizar este tipo de evaluación está dado por la complejidad creciente que se ha desarrollado en la oncología torácica. Se hace cada vez más difícil estar al día con todos los métodos de estadificación, las técnicas quirúrgicas, los tratamiento adyuvantes, el cómo tratar los casos con enfermedad localmente avanzada o los tipos de radioterapia. La interacción entre los diferencies especialistas, haría que se le pueda dar una recomendación al paciente, basada en el mejor conocimiento que tiene cada uno de los especialistas en su área de trabajo. En teoría, esto debe ser beneficioso para el paciente; sin embargo, son muy escasas las publicaciones que muestran alguno de estos beneficios.

En el año 2011, Osarogiagbon publica en el Journal of Thoracic Oncology la experiencia de su grupo en la realización de tumor boards. Este grupo de Tennessee encuentra que el 37% de los pacientes presentados en tumor board, se manejó de manera diferente a la que en el tumor board se había acordado; especialmente alta fue la discordancia a la hora de sugerir biopsias o tratamientos multimodales. Llamativamente la discordancia se dio en la mayor parte de los casos por una decisión de tratamiento diferente por parte del médico de cabecera del paciente. Los pacientes que recibieron tratamiento discordante, en comparación a los que se manejaron de la misma manera que se había recomendado en el tumor board, tardaron más en recibir el tratamiento para su enfermedad, tuvieron un menor tiempo de progresión libre de enfermedad y una menor sobrevida. Si bien se trata de un estudio retrospectivo, la información presentada es muy contundente acerca de los beneficios de la multidisciplina en oncología torácica.

En otra publicación prospectiva más reciente de un grupo de Seattle, se encontró que el 46% de los pacientes presentados en un tumor board, recibieron una recomendación de manejo diferente a la que el especialista que había visto primariamente al paciente había propuesto.

En mi hospital hacemos ateneos de oncología semanalmente. Aquí participamos cirujanos, oncólogos, radiólogos, patólogos y neumonólogos. Si bien es difícil demostrar que mejoramos la sobrevida de nuestros pacientes haciendo estas reuniones, estoy convencido que de esta manera le ofrecemos a cada paciente la mejor opción diagnóstica o de tratamiento para su caso en particular. La presentación de casos es especialmente útil en aquellos pacientes con tumores localmente avanzados, en los que se plantean diferentes opciones diagnósticas y secuencias de tratamiento.

Para el futuro son varios los interrogantes, como por ejemplo ¿cómo demostrar con datos objetivos los beneficios de discutir acerca de nuestros pacientes en reuniones multidisciplinarias?, o ¿cómo se remunerarán estas prácticas a los médicos que dejen sus actividades profesionales para participar de estas reuniones?, ¿tendremos alguna obligación de realizar ateneos multidisciplinarios o será una decisión de cada grupo médico?

En mi experiencia la discusión en equipo no sólo ha sido beneficiosa para nuestros pacientes, sino también es enriquecedora para nuestro conocimiento médico, pudiendo aprender de la experiencia de nuestros colegas y haciendo mucho más fluida y eficiente la comunicación entre nosotros. Incluso el paciente que se va con una opinión consensuada por varios especialistas,  sale de la consulta con la tranquilidad de que se le está ofreciendo lo mejor para su caso. Y en la era de la medicina individualizada este tipo de conductas agregan valor.

¿Qué experiencias tienen ustedes con respecto a la multidisciplina?

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¿Seguiremos operando el cáncer de pulmón en estadío temprano?

La resección quirúrgica y muestreo ganglionar, sea por toracotomía o videotoracoscopía, es el tratamiento gold estándar del cáncer de pulmón en estadío temprano. Sin embargo, sería poco serio no reconocer que en los últimos años ha habido enormes avances en lo que se refiere al tratamiento no quirúrgico del cáncer de pulmón en estadío temprano, como ser el uso de la ablación por radiofrecuencia o RFA (Radiofrequency Ablation) y la radioterapia estereotáctica o SBRT/SABR (Stereotactic Body Radiation Therapy/ Stereotactic Ablative Radiotherapy). La radioterapia estereotáctica terminó reemplazando a la ablación por radiofrecuencia por su demostrada mayor efectividad. En la actualidad, no creo que ningún lugar que disponga de radioterapia estereotáctica para sus pacientes, vaya a ofrecer realizar un tratamiento con radiofrecuencia para tratar un cáncer de pulmón en estadío temprano.

¿Qué es la radioterapia estereotáctica y porqué para el cáncer de pulmón en estadío temprano?

cáncer de pulmón en estadío tempranoLa radioterapia estereotáctica es una forma de administrar radioterapia caracterizada por: una alta precisión; minimiza las variaciones de localización del tumor como ocurre durante la respiración y tiene  en cuenta estos cambios para planificar el tratamiento y administrar las dosis; ofrece una rápida caída de dosificación en el tejido normal circundante al tumor; y  permite administrar una dosis muy alta de radiación en unas pocas sesiones que pueden ser de 3 a 8. Esto permite la efectiva irradiación del cáncer de pulmón en estadío temprano dado que se trata de lesiones particularmente pequeñas (menores a los 3 o 4 cm), justamente aquellas lesiones que se encuentran en estadíos I o II. Originalmente se pensaba este tratamiento para pacientes que no tolerarían la cirugía y tenían cáncer de pulmón en estadío temprano, pero de a poco sus indicaciones fueron siendo más amplias. No hay ningún ensayo clínico, prospectivo y aleatorio que compare a la resección quirúrgica con la radioterapia estereotáctica. Esto no es porque no se haya pensado, sino porque los que ha habido han tenido grandes problemas en reclutar pacientes. Tres de estos ensayos son el STARS, el ROSEL y el ACOSOG Z4099. El investigador principal del STARS fue el Dr. Jack Roth, cirujano torácico del MD Anderson Cancer Center. El ensayo se inició en 2008 y cerró por falta de reclutamiento suficiente en 2013. Fue un ensayo internacional y pionero en comparar a la cirugía con la radioterapia estereotáctica en pacientes que no eran de alto riesgo quirúrgico (los ensayos previos fueron sólo en pacientes de alto riesgo quirúrgico). Un dato llamativo es que Jack Roth es cirujano torácico y no radioterapeuta. Similar fue el caso del ROSEL que fue iniciado también en 2008, pero en Europa. El ACOSOG Z4099, también llamado RTOG 1021 es un ensayo patrocinado por ACOSOG (American College of Surgeons Oncology Group) y RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) que también por un lento reclutamiento de pacientes cerró en 2013. A diferencia de los ensayos STARS y ROSEL, el objetivo de este ensayo era comparar resecciones sub-lobares +/- el uso de semillas de braquiterapia implantadas en la cirugía vs. radioterapia estereotáctica.

¿A qué viene todo esto? En junio de este año sale publicado en Lancet Oncology un trabajo que analiza los resultados que se obtuvieron de los ensayos STARS y ROSEL. Debido a la similitud de estos dos estudios y dado que por separado habían reclutado muy pocos pacientes, los autores realizan un análisis de los dos estudios combinados, reconociendo que podría haber algunas diferencias metodológicas entre ambos. Así describen los resultados observados en 58 pacientes (31 hicieron radioterapia estereotáctica y 27 cirugía) que participaron de uno u otro de estos dos ensayos clínicos y fueron seguidos por 3 años. Se observó que la sobrevida a 1 y 3 años fue de 100 y 95% para el tratamiento con radioterapia estereotáctica y del 88 y 79% para los pacientes tratados con cirugía. La diferencia encontrada fue estadísticamente significativa a favor de la radioterapia estereotáctica. La conclusión del estudio es que la radioterapia estereotáctica podría ser una opción en el tratamiento del cáncer de pulmón en estadío I, debido principalmente a la mejor tolerancia que ofrece la radioterapia estereotáctica comparada con la resección quirúrgica. Las diferencias de sobrevida se explican por 6 fallecimientos en el grupo tratado con cirugía: dos por progresión del cáncer de pulmón, dos por comorbilidades, uno por otro cáncer y un último paciente por complicaciones postquirúrgicas. Sólo un paciente falleció entre los pacientes tratados con radioterapia estereotáctica. La recurrencia ganglionar fue de 4/31 en los que recibieron radioterapia estereotáctica, y de 1/27 de los que recibieron cirugía. La diferencia no fue significativa estadísticamente, como tampoco lo fue la frecuencia de recaídas locales, a distancia o de progresión libre de enfermedad.

La aparición de este estudio disparó la publicación de varias cartas a los autores, que se publican dos meses después también en Lancet Oncology, y otra del Dr. Bryan Meyers publicada en el Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 

Los argumentos en contra del estudio son varios: que fueron estudios que no pudieron terminarse por falta de reclutamiento, la pocas lobectomías por videotoracoscopía (casi todas fueron por toracotomía), que el estudio ROSEL no requería histología para reclutar pacientes y la metodología utilizada para hacer un análisis combinado de dos estudios que en realidad fueron diferentes. Es muy recomedable el comentario del Dr. Meyers del JTCVS, en el que expone argumentos metodológicos muy sólidos que explican porqué el estudio presentado a favor de la radioterapia estereotáctica se encuentra muy sesgado.

Más allá de los argumentos a favor de una u otra postura, acá la pregunta es otra: ¿está cambiando el paradigma del tratamiento de cáncer de pulmón en estadío temprano? Lo peor que podríamos hacer es negar el uso de la radioterapia estereotáctica y sin argumentos sólidos, que sólo podrían responderse mediante la conclusión de un ensayo clínico aleatorio y prospectivo, decir que no puede ser que la radioterapia estereotáctica iguale los resultados de la cirugía. Seguirán apareciendo estudios que desafían los métodos de tratamiento que hoy consideramos estándares, y si están hecho de manera seria, tendremos que considerar sus resultados. En definitiva, esta es la forma en que aparecen las innovaciones. Todas las nuevas tecnologías no son aceptadas en un comienzo, muchas veces con justa razón, por el hecho de que en general carecen de la evidencia y aceptación necesarias para considerarse los nuevos estándares. Es muy pronto para decir qué ocurrirá con la radioterapia estereotáctica, pero es de esperar que la técnica tenga mejoras en el futuro y que cada vez logre resultados más parecidos a los de la cirugía resectiva, que hoy por hoy sigue siendo el gold estándar.

¿Qué podemos hacer como cirujanos? Como cirujanos podemos innovar en lo que hacemos y por ejemplo considerar las resecciones menores anatómicas para la resección de pequeños tumores (no son muchos los cirujanos torácicos entrenados en realizar una segmentectomía reglada), mejorar las técnicas con videotoracoscopía (como la extensa experiencia que ya existe con el abordaje uniportal), pensar en las resecciones robóticas y en que aún la cirugía es necesaria para conocer el estado de la enfermedad en el mediastino. En definitiva, seguir haciendo nuestro trabajo e ir incorporando las nuevas tecnologías que faciliten nuestro accionar y sean beneficias para nuestros pacientes.

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¿Quiénes deben liderar las instituciones de salud?

Yo fui siempre de pensar que las instituciones médicas debían ser lideradas por médicos y no por administradores. Pero con el pasar de los años, comencé a creer que no siempre debe ser así. Las instituciones médicas lideradas por médicos no siempre son una buena idea. En nuestro medio, los ejemplos abundan. Y en realidad, mismo en otros países como Estados Unidos, sólo una pequeña cantidad de hospitales son liderados por médicos.

La falta de interés de muchos médicos por los asuntos administrativos de sus lugares de trabajo, sumado al poco o nulo conocimiento de la mayor parte de los médicos sobre asuntos relacionados con el management y la necesidad de que la instituciones de salud sean viables económicamente, fueron algunos de los factores que influyeron para que en la actualidad muchas organizaciones de salud sean lideradas principalmente por administradores no médicos.

Image courtesy of sheelamohan at FreeDigitalPhotos.net
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Sin embargo, en los últimos años se han ido viendo grandes cambios en los sistemas de salud. Han aparecido conceptos como el de valor, que relaciona los resultados obtenidos luego de ofrecer un tratamiento médico con los costos incurridos para brindar el tratamiento; o la idea de que los financiadores paguen por los resultados obtenidos y no por volumen de casos. Esto hizo que el sistema de salud en lugares como Estados Unidos esté migrando de ser un sistema que retribuye por la cantidad de prestaciones realizadas, a un nuevo sistema que retribuirá por la calidad de atención ofrecida a los pacientes. Estos son cambios que aquellos que conocemos otros lugares, sabemos que son una realidad: muchos de nuestros colegas en estos lugares están trabajando para hacer más eficiente el servicio de salud que ofrecen a sus pacientes, porque en definitiva su recompensa en términos económicos estará ligada a esto.

En este tipo de cambios es donde nosotros como médicos estamos en condiciones de aportar nuestra experiencia. Sin embargo, es claro que no todos los médicos están dispuestos a participar de estos cambios. Algún grado de conocimiento en negocios y management es necesario. En mi experiencia personal, puedo decir que entender de finanzas, de tecnología de la información y ser capaz de comunicarse efectivamente con personas en diferentes niveles del hospital, fueron los elementos más útiles. Tener el reconocimiento profesional de tus colegas médicos también es algo invaluable. Es importante que cualquier médico que se inicie en algún puesto de liderazgo en su organización, perciba que sus ideas importan, son escuchadas y que pueden ser útiles para hacer mejor al hospital. Este tipo de acciones retroalimentan el compromiso de los médicos en este tipo de actividades gerenciales.

Nadie espera que un médico decida sólo acerca de qué inversiones deben realizarse o que sea un experto en impuestos. Sin embargo, la salud es un servicio, y el marketing básico dice que los servicios dependen de los procesos y de las personas que lo ofrecen. Los médicos somos el ADN del servicio de salud. Nadie está en mejor posición de conocer los detalles de este servicio que cada uno de los médicos que ha caminado por los pasillos de su hospital y conoce las necesidades, no sólo de sus pacientes, sino de las demás personas que trabajan para sus pacientes.

Existen evidencias que muestran que los mejores hospitales están liderados principalmente por médicos. Sin embargo, tengo que aceptar que no toda organización de salud será mejor si es dirigida por médicos. Estos cambios que comentaba no son la realidad en todos lados; sin ir más lejos, no es así en mi país. Mientras que la remuneración no esté ligada a los resultados y al servicio ofrecido, tendremos que la recompensa será hacer más, y no necesariamente hacer mejor las cosas. Como cirujano torácico se que en el equipo en el que yo trabajo, hacemos todo lo posible para brindarle lo mejor de nosotros a cada uno de nuestros pacientes, como también lo hacen muchos otros colegas. Sin embargo, es muy probable que no sea así en todos lados. Y cuando la cantidad de casos importa más que la calidad de lo que sea hace, es probable que las instituciones médicas anden mejor lideradas por administradores (asesorados por médicos cuando haga falta), pero no por médicos.

En la salud, hay oportunidades de mejora por todos lados. Sólo se requiere interés y algo de tiempo para explorar en qué podemos ser útiles y colaborar con nuestros administradores y ofrecer un servicio médico eficiente y de alta calidad para nuestros pacientes.

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¿Seguirá siendo histológico el diagnóstico del cáncer de pulmón?

Los hallazgos moleculares en  cáncer de pulmón están cambiando el paradigma diagnóstico del cáncer pulmonar tal como hoy lo conocemos. Partiendo del diagnóstico puramente histopatológico se sumó la inmunohistoquímica (que hoy es de uso rutinario) y actualmente el diagnóstico de alteraciones moleculares. Algunas determinaciones se hacen sobre un único gen, como ser el caso del estudio de las mutaciones del Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) y en otros casos estudiando la expresión de una mayor cantidad de genes con diferentes objetivos, por ejemplo determinar el pronóstico de la enfermedad. Hasta el momento, todas estas determinaciones son complementarias unas de otras: a un adenocarcinoma por histología e inmunomarcación se le puede realizar la determinación de mutación en el EGFR y todos estos datos van agregando información para que junto con el estadío del tumor se pueda determinar el pronóstico y los posibles tratamientos. Sin embargo, son cada vez más frecuentes los trabajos publicados que muestran la importancia de los factores genéticos y podría uno pensar si en un futuro no serán estos los factores a estudiar para determinar de manera casi exclusiva el diagnóstico, pronóstico y tratamiento en cáncer de pulmón.

Image courtesy of samarttiw at FreeDigitalPhotos.net
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Una muestra de este tipo de lo ofrece un reciente trabajo publicado en el New England Journal of Medicine por G.Silvestri y un grupo de estudio multicéntrico. Este trabajo tiene como base al Airway Epithelial Gene Expression in Diagnosis of Lung Cancer (AEGIS) trial. Partiendo de la premisa conocida que los pacientes fumadores o ex fumadores desarrollan cambios genéticos en las células bronquiales de todo el pulmón, los autores buscaron determinar qué tan sensible es la detección de determinados hallazgos en la expresión genética de estas células bronquiales para diagnosticar el cáncer de pulmón. Para esto, a aquellos pacientes fumadores o ex fumadores que presentaban lesiones pulmonares con confirmación histológica o sospecha de cáncer de pulmón, se les realizaba un cepillado bronquial de un bronquio fuente durante la fibrobroncoscopía diagnóstica. Esta muestra celular era remitida para la extracción de su ARN en busca de conocer el patrón de expresión genética de estas células bronquiales.

Pero, ¿cómo se estudia la expresión genética? Una forma es mediante el uso de una tecnología llamada microchip o chip de ADN (en inglés DNA microarrays). Un chip de ADN es una superficie sólida, generalmente de vidrio o silicona, que está dividida en una cuadrícula microscópica y dentro de cada uno de estos pequeñísimos cuadrados, se fijan oligonucleótidos de ADN de genes conocidos. Cada uno de estos cuadrados se conoce como feature o address. Esto permite hibridizar estas secuencias de genes conocidos de cada uno de los features del chip, con el ARN obtenido de las células sobre las que queremos conocer acerca de su expresión genética -en realidad se utiliza un ADN complementario al ARN obtenido, que contiene una marcación que luego permitirá su visualización-. Así, las secuencias en estudio se unirán a los fragmentos del chip de ADN que encuentren complementarias, generando uniones covalentes. Una vez lavado el excedente de ácido nucleico de la superficie del chip,  sólo permanecerán unidas las secuencias que generaron las uniones por complementariedad. Estos sitios de unión serán luego visualizados mediante el uso de fluorescencia. Los focos de fluorescencia y su intensidad mostrarán los genes que se encuentran expresados en las células que se están estudiando.

Espero se aprecie lo que esto implica y las diferencias que tiene con lo que podría ser el estudio de las mutaciones en el EGFR. En un chip de ADN vemos la expresión de miles de genes a la vez, algunos más y otros menos conocidos. Incluso podríamos reconocer secuencias de oligonucleótidos intensamente expresadas en la muestra celular, que codifican para proteínas que no se conoce con certeza qué función tienen. En cambio, en el caso del EGFR estudiamos sólo la secuencia de un único gen y vemos si presenta o no una mutación que se ha descripto y estamos buscando (dicho sea de paso que tampoco se realiza con este tipo de tecnología de microchips).

En el ensayo AEGIS 1 se describió el patrón de expresión genética asociado a cáncer de pulmón en las células bronquiales de pacientes con nódulos pulmonares, mientras que en el ensayo AEGIS 2 se probó este patrón con una segunda cohorte de pacientes. La presencia de este patrón genético (que los autores llaman bronchial genomic classifier) en las células bronquiales mostró una sensibilidad del 88% para diagnosticar cáncer de pulmón. Cuando este hallazgo se combinó con los hallazgos de la fibrobroncosopía (biopsia transbronquial o lavado broncoalveolar), la sensibilidad alcanzó el 98%.

Esto es una demostración más de cómo la biología molecular va llegando a la práctica médica diaria. Con el  estudio de expresión genética de las células bronquiales de pacientes fumadores estamos determinando la probabilidad de malignidad de un nódulo. Son muchísimos los interrogantes que surgen de estos hallazgos como pensar en si estos cambios estarán presentes en fumadores sin nódulos y podrán ser marcadores de una mayor probabilidad de desarrollar un tumor; o utilizar este método para pacientes con nódulos de difícil acceso para realizar una biopsia y que tienen una función pulmonar muy marginal para realizar una cirugía.

Pensemos en la cantidad de disciplinas que confluyen en un trabajo de este tipo. Con sólo pensar en las especialidades médicas aparecen cuatro o cinco diferentes; pero pensemos en los no-médicos: robótica, ingeniería en sistemas, matemática, estadística, biología, microprocesadores, y probablemente muchos más. Esto es una muestra más por lo que considero que los grandes avances en la medicina que mejorarán la calidad de vida de nuestros pacientes, aparecerán en la medida que  más podamos incorporar elementos de otras disciplinas, especialmente las tecnológicas, a nuestro práctica médica, y esto requiere que estemos preparados para este tipo de desafíos.

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Diagnóstico histológico sin necesidad de tejido: la imagenología molecular

Si hay una innovación que cambiaría por completo el modo en que diagnosticamos y tratamos a nuestros pacientes, sería diagnosticar un tumor sin necesidad de obtener tejido para microscopía. Si bien esto parece futurista, lo cierto es que hay muchos avances en  lo que se llama imagenología molecular o molecular imaging que cada vez están más cerca de lograr diagnosticar enfermedades sin la necesidad de obtener un fragmento de tejido. Empecemos por ver qué es la imagenología molecular.

Una definición no muy nueva, pero clara aparece en un ejemplar del año 2001 del Journal of Radiology que dice que la imagenología molecular es la caracterización y medición de procesos biológicos in-vivo a nivel celular y molecular. Con esta definición cada vez que pedimos un PET scan estamos utilizando a la imagenología molecular: un test que busca mediante una sustancia, la 2-desoxi-2-(18F)flúor-D-glucosa o 18FDG, marcar in-vivo la actividad celular o metabólica de los tejidos que estamos estudiando. Si bien el PET scan no diferencia un tejido benigno de uno maligno, nos da una idea de la actividad metabólica que tiene un determinado tejido.

Image courtesy of dream designs at FreeDigitalPhotos.net
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Pensemos ahora en qué sería si pudiésemos identificar una característica única de un tipo de tumor, como la expresión de una determinada proteína y desarrollar una sustancia que pueda ligarse de manera específica a esa proteína y que a la vez sea capaz de enviar una señal como lo hace la 18FDG para que sea detectada y visualizada. Es exactamente esto lo que intentaron hacer Okasunya y colaboradores publicando su experiencia en el último número de JTCVS.

En un excelente trabajo los autores fundamentan su teoría en la expresión selectiva de el receptor de folato alfa en la células tumorales del adenocarcinoma pulmonar. Así estudiaron el comportamiento de un compuesto llamado isocianato-fluorosceína-folato (FITC folato), que es capaz de unirse de manera selectiva a este receptor  y enviar una señal fluorescente que es captada mediante imagenología óptica en el mismo quirófano.

El FICT folato tiene una especificidad del 80-90% por el receptor de folato alfa de las células tumorales. Estudiaron 50 pacientes con diagnóstico probado por punción de adenocarcinoma pulmonar que iban a ser operados. Antes de la cirugía se les inyectaba a los pacientes el compuesto FICT folato y una vez realizada la toracotomía, desinsuflado el pulmón e identificado palpatoriamente el tumor, se tomaba una imagen con el sistema imagenológico diseñado para detectar la fluorescencia de las células tumorales. Si bien sólo 7 de los 50 casos (14%) fueron positivos de manera intraoperatoria, una vez resecado el lóbulo y tomado una nueva imagen en una mesa de disección con el tumor un poco más expuesto en la pieza operatoria, fueron positivos 39 tumores más de los 43 restantes. La limitación está en la distancia que tiene el tumor de la superficie pleural.

Podrían pensar que sólo 7 de 50 casos fueron positivos de manera intraoperatoria y que hubo que resecar el pulmón para confirmar la positividad en 39 tumores más, pero este no es el hecho. La importancia de este estudio radica en el avance que se está haciendo para identificar histológicamente un tumor sólo mediante el uso de un agente que se liga de manera específica a las células tumorales. Piensen que todos los tumores positivos fueron efectivamamente adenocarcinomas, es decir que fue 100% específico, al menos en esta muestra de pacientes.

Este es solo el comienzo de lo que será posible con este tipo de tecnología y no me extrañaría pensar que en un futuro no muy lejano el diagnóstico oncológico pueda realizarse con el uso de las imágenes y de manera no invasiva. 

 

 

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Tendencias en el tratamiento del cáncer de pulmón

El tratamiento del cáncer de pulmón ha sufrido enromes cambios en los últimos 10 años. Desde la perspectiva quirúrgica se volvió a replantear el uso de las resecciones menores para tumores periféricos de menos de 2 cm de diámetro en vez de la lobectomía; de hecho el trial del Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 140503, que aún está reclutando pacientes, fue diseñado para contestar esta pregunta. El objetivo es reclutar casi 700 pacientes y quedan poco más de 100 para cerrar el trial actualmente.

Sin embargo, en el tratamiento médico del cáncer de pulmón es donde vemos que los avances crecieron de manera gigante. Lo que era la clasificación histológica y por inmunomarcación del cáncer de pulmón se vio complejizada por el descubrimiento de una gran cantidad de desarreglos moleculares que de a poco fueron reconocidos. Es cada vez más común testear a los adenocarcinomas de pulmón para mutaciones en el EGFR (por sus siglas de Epidermal Growth Factor Receptor) y rearreglos en el gen ALK (por Anaplastic Lymphoma Kinase). Por lo que a mi me toca ver, es probable que estas determinaciones las hagamos más en pacientes con tumores avanzados, lo que no significa que podamos hacerlas en todos los pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma. Si bien estas alteraciones moleculares afectan a una pequeña cantidad de pacientes con adenocarcinomas de pulmón, ofrecen la posibilidad a los pacientes que poseen estas mutaciones, ser tratados con medicaciones que actúan específicamente al nivel de estas alteraciones moleculares y pueden ser muy efectivas.

Las mutaciones en el EGFR ocurren en aproximadamente el 20% de los pacientes con adenocarcinomas, siendo las más frecuentes las que se encuentran localizadas entre los exones 18 y 21 del dominio kinasa del EGFR. Estas mutaciones son la deleción de un fragmento del exón 19 (del19) y una mutación puntual en el exón 21 (L858R). Estas alteraciones explican el 90% de las alteraciones encontradas en el EGFR y afectan la porción proteica del sitio de unión con ATP produciendo un aumento de la actividad de kinasa del EGFR. Esto aumenta la actividad de otras proteínas proliferativas celulares. Los inhibidores del EGFR o TKIs (de Tyrosin Kinase Inhibitors) compiten con el ATP por ocupar este sitio. Tanto la mutación del19 como la L858R son predictoras de una importante respuesta al tratamiento con TKIs. Existen el erlotinib y el genfitinib que son inhibidores reversibles del EGFR y el afatinib que es un TKI de segunda generación e inhibe de manera irreversible al EGFR. Estas moléculas han demostrado aumentar la sobrevida libre de progresión de enfermedad y la calidad de vida de pacientes que son portadores de estas mutaciones y tienen cáncer de pulmón en estadíos avanzados.

Los rearreglos cromosómicos del gen ALK ocurren en menos casos, en un 3% de los adenocarcinomas de pulmón. Lo que ocurre en este caso es que el gen ALK se fusiona con el gen EML4 y generan al gen de fusión ALK-ELM4 que es un driver oncogénico muy importante. Los pacientes que tienen esta alteración genética se benefician del tratamiento con crizotinib que puede controlar la enfermedad por tiempo más prolongado que lo que lo hace la quimioterapia convencional.

Estos son sólo dos ejemplos, pero hay muchos más sobre las alteraciones moleculares que ocurren en el cáncer de pulmón. Usualmente estas medicaciones pueden administrarse por boca y tienen un perfil de efectos adversos mejor tolerable que la quimioterapia convencional, aunque no están libres de efectos adversos.  El desafío es lograr que todos los pacientes con diagnóstico de esta enfermedad sean testeados inicialmente para identificar estas alteraciones y así poder ofrecerles un tratamiento personalizado. Son innumerables la cantidad de ensayos clínicos que existen en la actualidad para determinar la utilidad de estas medicaciones y otras similares.

Una nueva modalidad para incluir más pacientes en los protocolos de investigación es lo que se llama Platform Studies o ensayos en plataforma. Estos ensayos clínicos consisten en testear a una gran población de pacientes para una determinada cantidad de mutaciones y de acuerdo a los resultados obtenidos, dirigir a cada uno de los pacientes al ensayo clínico que podría serle de mayor utilidad. Un ensayo de este tipo es el llamado ALCHEMIST o Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trials. Este ensayo es esponsoreado por el National Cancer Institute (NCI), parte del National Institutes of Health (NIH). La idea en este ensayo es testear para mutaciones en el EGFR y en ALK a todos los pacientes con cáncer de pulmón resecado. Aquellos pacientes que tienen mutaciones en el EGFR se les ofrecen entrar al ensayo ALCHEMIST EGFR en el cual recibirán erlotinib o placebo para investigar la utilidad del erlotinib como tratamiento adyuvante en la disminución de recurrencias y mejora de la sobrevida en paciente con cáncer de pulmón resecado. De manera similar, los pacientes con el gen de fusión gen de fusión ALK-ELM4, se les ofrecerá entrar al ensayo ALCHEMIST ALK en el que recibirán crizotinib o placebo para investigar el uso del crizotinib como tratamiento adyuvante del cáncer de pulmón. Estos ensayos entran en el contexto de lo que NCI llama medicina de precisión, que justamente se trata de adaptar al nivel molecular el mejor tratamiento para cada paciente. No puedo dejar pasar por alto la importancia de los ensayos clínicos: es imprescindible que las decisiones de utilización de estos modernos tratamientos se tomen en base a los resultados de ensayos clínicos críticamente realizados y analizados.

Un tema no menor es el costo de estos tratamientos. A mi manera de ver, este tipo de medicina personalizada ya está aquí y todo indica que la tendencia será por este camino: estrategias personalizadas a las necesidades de cada paciente y muchas veces más costosas. Incluso no sería difícil pensar en que en un futuro no muy lejano el diagnóstico de estas anomalías genéticas pueda hacerse por imágenes o estudios no invasivos que no precisen de biopsias. ¿Cómo se pueden disminuir los costos de estas medicaciones? Muchas de ellas han demostrado aumentar la sobrevida de los pacientes tratados, pero otro tipo de métricas como la calidad de vida ajustada por año o QALY (Quality-Adjusted Life-Years) que contempla el incremento en la sobrevida en proporción a la calidad de vida obtenida, no son de uso común. Podría pensarse que el precio que tengan estas medicaciones esté un poco más relacionado al valor que le agrega al paciente y no solamente a si prolongan la vida o no (para los que les interese el tema les recomiendo el artículo de Mayo Clinic Proceedings de Siddiqui y Rajkumar). Otro desafío es encontrar formas de administrar la medicina de manera más eficiente para compensar estos costos. Todos sabemos que la salud está llena de ineficiencias, tal vez más costosas que estos tratamientos, pero con las que nos acostumbramos a convivir y muchas veces ni siquiera reconocemos.

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Estadificación del cáncer de pulmón: nueva propuesta de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)

En el año 2007 la IASLC publicó una propuesta para la modificación del descriptor T en la estadificación del cáncer de pulmón. Estos cambios propuestos fueron finalmente incorporados en la clasificación TNM del cáncer pulmonar constituyendo la estadificación que utilizamos en la actualidad.

En la última publicación del Journal of Thoracic Oncology, la publicación de la IASLC,  se publica una nueva propuesta de revisión del factor T en la estadificación del cáncer pulmonar. Para desarrollar esta propuesta se creó una base de datos mundial en la que Instituciones de todo el mundo podían participar y hacer su aporte de pacientes con cáncer de pulmón. Así se reclutaron 77,156 casos que fueron analizados. El cáncer de pulmón más común fue el adenocarcinoma (64%), seguido por el carcinoma epidermoide (25%). 30,018 pacientes fueron tratados con cirugía, el 94% de ellos con resecciones completas. Las recomendaciones actuales de moficiación del factor T son las siguientes:

  • Subclasificar los tumores T1 en:
    • T1a: tumores ≤ 1 cm
    • T1b: tumores > 1 cm y ≤ 2 cm
    • T1c: tumores > 2cm y ≤ 3 cm
  • Subclasificar los tumores T2 en:
    • T2a: tumores > 3 cm y ≤ 4 cm
    • T2b: tumores > 4 cm y ≤ 5 cm
  • Reclasificar los tumores de > de 5 cm y ≤ 7 cm como T3 (son T2 en la clasificación actual del 2007)
  • Reclasificar los tumores >7 cm como T4 (son T3 en la clasificación actual del 2007)
  • Reagrupar a todos los tumores endoluminales bronquiales como T2, a menos que invadan la carina (recordar que de acuerdo a si estaban a más o menos de 2 cm de la carina se los clasificaba en T2 y T3, respectivamente)
  • Reagrupar a los tumores que causan atelectasia lobar o pulmonar como T2 (en el TNM actual la atectasia completa es T3, no T2)
  • Considerar a la invasión del diafragma como T4 (ahora es T3)
  • Dejar de considerar a la invasión mediastinal como un descriptor T

Estadificacion cáncer de pulmónVemos que el tamaño se convierte en un componente cada vez más importante en definir el pronóstico de los pacientes con cáncer de pulmón y que con cada centímetro que aumenta el tumor, el pronóstico empeora. La implicancia es muy grande, especialmente si tenemos en cuenta lo que significa el retraso en el diagnóstico de esta enfermedad y por lo tanto la evolución y el crecimiento de estos tumores hasta que el paciente es finalmente tratado.

El tumor endoluminal adquiere una especial importancia y vemos que parece no ser tan importante a cuánta distancia está el tumor de la carina, siempre y cuando no la involucre. Similar es el caso de la atelectasia pulmonar: parece no ser tan categórico al distinguir pronóstico si la atelectasia es completa o no. Por último, la invasión del diafragma conlleva un pobre diagnóstico que convierte al tumor en un T4.

Merece destacarse el enorme trabajo realizado por el grupo de colegas que publica estas recomendaciones, pensemos que hasta hace 10 años nos manejábamos con el TNM publicado en la revista CHEST en el año 1997 realizado con 5,319 pacientes. Vemos acá el gran progreso colaborativo realizado para poder ahora tener información en base a más de 77,000 pacientes. Es probable que no sea suficiente y que aún falte mucho por hacer; pero mirando hacia atrás, el progreso no ha sido poco.

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Nódulo pulmonar parcialmente sólido, ¿todos se deben operar?

Con el uso de la tomografía computada como método de screening del cáncer de pulmón, el nódulo pulmonar se ha convertido en un hallazgo muy frecuente. Con esto ha surgido un nuevo desafío: seleccionar a los pacientes que tienen un nódulo pulmonar con probabilidades altas de malignidad y operarlos, en un intento de curar más pacientes con diagnóstico temprano de cáncer pulmonar.

Sin embargo, los nódulos pulmonares no son todos iguales. Un nódulo pulmonar puede ser un nódulo sólido, puede ser un nódulo pulmonar con componente vidrio esmerilado puro (los Ground Glass Opacity o GGO), o el nódulo pulmonar puede tener tanto componente sólido como vidrio esmerilado, lo que se conoce como nódulo pulmonar parcialmente sólido.

Nódulo pulmonarSin considerar al nódulo sólido, que probablemente sea el hallazgo más frecuente, el nódulo parcialmente sólido representa todo el desafío diagnóstico. La pregunta es, ¿qué probabilidad de malignidad tiene un nódulo parcialmente sólido?

Hay reportes que indican que la probabilidad de malignidad del nódulo parcialmente sólido es la más alta de todos los nódulos, mayor que en el nódulo en vidrio esmerilado puro y en el nódulo pulmonar sólido. ¿Esto significa que hay que resecar a todos aquellos nódulos parcialmente sólidos?

La respuesta es no. Hay varios factores a tener en cuenta antes de indicar un test diagnóstico invasivo o una cirugía. Hay una cantidad no menor de nódulos parcialmente sólidos que miden entre 5 y 15 mm de diámetro que son transitorios, es decir que cuando se controlan a los 3 meses con una nueva TC han desaparecido o disminuido significativamente su tamaño. Un estudio publicado en la revista Radiology hace unos años, buscó identificar cuáles son las características de aquellos nódulos parcialmente sólidos que son transitorios. Factores tales como la edad temprana de presentación, la detección durante una TC de vigilancia, eosinofilia en sangre concomitante al hallazgo del nódulo, multiplicidad de lesiones, tamaño de la porción sólida y bordes definidos, fueron factores predictores de nódulo pulmonar parcialmente sólido transitorio. ¿Por qué esto es importante?

La importancia de estos factores radica en tener mayor cantidad de información para brindarle al paciente datos objetivos. Es muy común ver pacientes con estos hallazgos que son derivados para operar directamente, sin haber tenido una discusión sobre cuáles son los riesgos y beneficios de las diferentes opciones de tratamiento o seguimiento, ni si la probabilidad de que el nódulo sea benigno o malignos es alta o baja. Otro elemento importante es el siguiente: noten que sólo algunos de estos factores pronósticos son puramente radiológicos: tamaño, bordes y multiplicidad de lesiones; los otros no lo son como la edad o los hallazgos de laboratorio. Esto es una muestra más de que no debemos solamente ver un nódulo pulmonar, por el contrario, se deben incorporar otros datos del paciente en nuestra evaluación, incluso y tal vez lo más importante los deseos del paciente y su participación en la decisión de tratamiento.

Me parece importante discutir una vez más sobre este tema, especialmente con la nueva tendencia de screening de cáncer de pulmón que existe hace unos años y deja ver este tipo de lesiones con una frecuencia a la que por lo menos yo no estaba acostumbrado.

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¿Estudiarías medicina de vuelta?

Varias veces se me cruzó por la cabeza si la pregunta ¿estudiarías medicina de vuelta? Una nota de Health Leader Media proporciona una respuesta. El 60% de 3456 médicos a los cuales a los cuales se realizó una encuesta relacionada con la satisfacción con la profesión, respondieron que no le recomendaría a generaciones más jóvenes estudiar medicina. Las razones encontradas y las explicaciones son varias y muchas de ellas giran alrededor de la gran carga de trabajo administrativo que implica hoy en día ser médico y sobre esto quiero detenerme.

No creo que muchos estudiantes de medicina estudien medicina para dedicarse a la administración en salud. Incluso, la carrera de medicina no tiene cursos administrativos (y si los hay la carga horaria es mucho menor comparado con los cursos clínicos). Sin embargo, son varios los aspectos administrativos que hay que entender hoy en día si sos médico. Tal vez lo mejor que pueda sucederle al médico que quiera dedicarse exclusivamente al asistencialismo, sin atender casi ningún aspecto administrativo, sea trabajar por salario en algún hospital.

A mi parecer es justamente esto, la posibilidad de hacer cosas diferentes, aprender nuevas cosas y enfrentar nuevos desafíos, bastante diferentes de los que nos contaron en la carrera, lo que hace a la medicina una carrera llena de desafíos. Es un tema de expectativas: si pensás que ser médico es solamente atender pacientes, te chocarás con una realidad que te demostrará lo contrario. En cambio, si entendés que administrar la tarea médica es parte del trabajo, la situación será muy diferente. También la escuela de medicina debería adaptarse a estos cambios.

Parte de esta problemática tiene que ver con el carácter idealista que la medicina despierta en muchos. Sin embargo, se debe entender que la medicina es un negocio igual que cualquier otro, que necesita generar ganancias para mantenerse en pie. Existe una importante diferencia entre los avances médicos, que han sido enormes, y los avances administrativos relacionados con la salud, que recién hace unos años se han modernizado incorporando herramientas de otras disciplinas. Son los avances médicos los que a los médicos les despiertan mayor interés y los que han atraído a las mentes más brillantes. Esto ha dejado lugar para que otras personas -algunos médicos-, muchos de ellos burócratas que poco entienden del contacto con el paciente, complejicen las cuestiones administrativas derivadas de la profesión: sistemas de pago, seguros médicos, autorizaciones, códigos de prestaciones, nomencladores, etc, etc… Habría que ver cuántos de los papeles que llenamos agregan valor al paciente. Muy por el contrario, diría que le complican la vida al paciente y a nosotros.

Esto no es más que otra oportunidad que nos ofrece la medicina, que hoy en día nos presenta una inmensa variedad de cuestiones que afortunadamente no son excluyentes entre si.

Por estos motivos, si tuviese que decir si aconsejaría a una persona joven estudiar medicina, te diría que sí, pero solo si fueses capaz de adaptarte a estos cambios y entender que la medicina dejó de ser hace tiempo una disciplina que se dedica sólo a atender pacientes (si bien sigue siendo lo más importante). Si el asistencialismo es lo único que te interesa, lo mejor que te puede ocurrir es tener un cargo no ejecutivo con sueldo fijo en un hospital académico; de lo contrario, es probable que en tu vida profesional tengas varias desilusiones.

Qué opinan: ¿recomendarían estudiar medicina?

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Cáncer de pulmón: ¿cuándo está indicada la mediastinoscopía?

Con los avances en la estadificación de cáncer de pulmón, la mediastinoscopía se utiliza cada vez menos. No quiero decir que esto esté bien, dado que en realidad ninguno de estos nuevos métodos de estadificación del cáncer pulmonar la ha reemplazado: definitivamente no la reemplaza ningún método no invasivo en los cuales no se obtiene histología, ni tampoco lo ha hecho ninguno de los métodos mini invasivos endoscópicos –EBUS o EUS- (a pesar de lo mucho que se ha escrito). Sin embargo, la mayor utilización del PET y EBUS, ha hecho que se seleccionen mejora los pacientes a los que se les realiza la mediastinoscopía y a mi parecer este es el motivo por el que se realiza menos. En el número de septiembre del JTO, el grupo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) han investigado factores predictores de enfermedad mediastinal en el cáncer pulmonar: (http://journals.lww.com/jto/Abstract/2013/09000/A_Prediction_Model_for_Pathologic_N2_Disease_in.12.aspx).

cáncer de pulmónLuego de revisar casi mil pacientes con cáncer pulmonar y utilizando un complejo modelo estadístico, buscaron determinar cuales son aquellas características en el PET, que predicen la presencia de enfermedad N2. Si bien en el análisis univariado encontraron que mayor tamaño tumoral, mayor SUV, ganglios positivos en TC y presencia de N1 en el PET eran factores pronósticos de afectación mediastinal, en el análisis multivariado, solo la presencia de ganglios N1 positivos en el PET fue un factor pronóstico significativo.

Este tipo de trabajos otorgan fundamento al uso selectivo de la mediastinoscopía y además ofrecen datos concretos acerca de a qué pacientes deberíamos realizársela. Intuitivamente pensaríamos que un paciente que es N1, tiene mayores chances de tener enfermedad N2, pero este estudio ofrece un fundamento a esta intuición. Adaptar el método de estadificación mediastinal a los hallazgos de la estadificación no invasiva debería ser la regla, pero lo cierto es que no muchos estudios que se hayan dedicado a investigar a qué pacientes debemos realizársela. La correcta selección de pacientes nos llevará a no realizar intervenciones innecesarias, que aunque tengan bajo riesgo, algún riesgo tienen, a acortar tiempos de diagnóstico y tratamiento y eventualmente a reducir costos en el tratamiento del paciente con cáncer pulmonar.

Creo que el estudio del MSKCC aporta datos de mucho valor para desarrollar este tipo de estrategias diagnósticas. ¿Ustedes cómo seleccionan a que pacientes realizarles una mediastinoscopía?

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