La biopsia líquida

La biopsia líquida es un tecnología relativamente nueva que busca identificar de manera no-invasiva (por ejemplo con una muestra de sangre) células tumorales circulantes (CTC), ácidos nucleicos (básicamente DNA celular libre  o cell-free DNA -cfDNA- y DNA tumoral circulante o circulating tumor DNA -ctDNA-) y exosomas. Estos tres elementos que se hallan en la sangre y otros fluidos corporales, están siendo objeto de análisis debido a que se considera que ofrecen una información genética mucho más variada que la que puede ofrecer una biopsia de un tumor o una metástasis.

La teoría detrás de esto es que el torrente sanguíneo está expuesto no sólo a la totalidad del tumor primario, sino también a las metástasis que el tumor puede presentar y de esta manera ofrecer una muestra total de la clonalidad celular que puede existir en una neoplasia.

La biopsia líquida ha sido objeto de mucho interés en los últimos años. Hay estudios que muestran que la detección de CTC en pacientes con tumores de pulmón avanzados se asocia a peor sobrevida. Otros estudios han investigado el uso de biopsias líquidas para determinar mutaciones en el gen del EGFR o incluso en mutaciones que otorgan resistencia al tratamiento con TKI (la mutación T790M es uno de los mecanismos de resistencia a TKI). En junio de 2016, la FDA aprobó el uso de un kit comercial de prueba para EGFR en biopsia líquida, llamado cobas EGFR Mutation Test v2. Este test permite la detección de la deleción del exon 19 y la mutación por substitución del exon 21 (L858R) del gen del EGFR.

El estudio de las CTC es con lo que más experiencia existe. El problema está en que habitualmente las CTC son escasas y por lo tanto no siempre detectables. Una plataforma para rescatar estas células es el CellSearch System. Este sistema se basa en la detección por anticuerpos, de moléculas de adhesión de la membrana plasmática celular o EpCAM. Tumores con escasa expresión de EpCAM no son detectados. También hay tumores que experimentan un cambio llamado transición epitelial mesenquimática o epithelial to mesenchymal transition (EMT), que disminuye la expresión de EpCAM y por lo tanto las CTC no son detectadas. El EMT es un proceso por el cual las células tumorales pierden adhesividad (pierden EpCAM), se sueltan del tumor primario y desarrollan potencial metastásico.

Otro elemento que puede encontrarse en la sangre y otros fluidos corporales es DNA tumoral circulante o ctDNA. El principal problema que se tiene con el ctDNA es que hay que diferenciarlo del DNA celular libre o cfDNA, que normalmente se halla en la sangre. El ctDNA representa una muy pequeña proporción del cfDNA. La aprobación del kit de detección de mutaciones del EGFR en biopsia líquida es un ejemplo del uso del ctDNA en cáncer de pulmón.

La principal diferencia encontrada entre el ctDNA y el cfDNA es el tamaño de los fragmentos de DNA que los constituyen. El cfDNA que es un elemento que se encuentra normalmente en la sangre, esta fragmentado en segmentos de más de 400 pares de bases. Estos fragmentos provienen del proceso de apoptosis, en el que se secciona el DNA en cadenas de este tamaño. En cambio, el ctDNA proviene de procesos celulares anormales y está mucho más fragmentado, usualmente en fragmentos de menos de 100 pares de bases.

Un dato llamativo es que un tumor que contenga unas 50 millones de células malignas, libera DNA suficiente para ser identificado en la sangre. Para poner esto en contexto, un PET-TC puede caracterizar tumores de hasta 7 mm de diámetro y un tumor de este tamaño contiene 1,000 millones de células malignas. Vemos aquí cuánto más sensible puede resultar una biopsia líquida que realizar un PET-TC. Es por esto que el aumento en ctDNA en sangre ocurre mucho antes que un PET-TC pueda identificar el menor indicio de enfermedad neoplásica. Lamentablemente, aún no estamos en el nivel de conocimiento que nos permita usar rutinariamente esta nueva tecnología.

Por último, en la sangre también se pueden hallar exosomas. Los exosomas son fragmentos celulares rodeados por membrana plasmática que tienen en su interior fragmentos de DNA, RNA y proteínas. Se sabe que los exosomas tienen un papel central en la comunicación celular, pero es mucho lo aún queda por descubrir. Existe un gran interés por el estudio de exosomas en una biopsia líquida, debido a que todo el material genético que contiene, proviene de las células de manera directa y se encontraría mucho más preservado que los fragmentos de ácidos nucleicos libres que hay en la sangre. En especial, el interés está dado por el RNA que contienen los exosomas, que si no estuviese contenido en los mismos, se desnaturalizaría con mucha facilidad.  A pesar del enorme progreso que se ha hecho en el estudio de los exosomas, todavía no hay una aplicación clínica específica.

Esto es sólo una mínima introducción al apasionante mundo de la biopsia líquida. Sin dudas, es mucho lo que aún hay para conocer sobre sus potencialidades.

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Lóbulo de la vena ázigos

Lóbulo de la vena ázigos

Esta foto la obtuvimos durante una simpatectomía por hiperhidrosis; en la misma se ve el aspecto videotoracoscópico de un lóbulo de la ázigos. En este caso hubo que buscar la cadena simpática en este repliegue y no por fuera de ella.

La TC que está debajo no corresponde al mismo caso, pero resulta útil para ver cómo se visualiza este hallazgo en cuando vemos una TC de tórax y recordar siempre que por debajo de la vena ázigos encontraremos una prolongación del lóbulo superior derecho que parece un lóbulo accesorio.
Lóbulo de la ázigos
Lóbulo de la ázigos

 

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Adenocarcinoma vs. carcinoma epidermoide ¿es importante la diferenciación?

En el diagnóstico y tratamiento del cáncer pulmonar, se ha hecho cada vez más importante conocer la histología del tumor para adecuar el tratamiento oncológico. Sin embargo, muchas veces las muestras para estudio son pequeñas: gran parte de los pacientes con cáncer pulmonar se diagnostican en estadíos tardíos y se obtiene sólo una pequeña muestra de tejido para hacer diagnóstico; el mínimo indispensable para evitar complicaciones en un paciente que tiene enfermedad avanzada. Hace varios años, no había demasiada necesidad de diferenciar entre un adenocarcinoma y un carcinoma escamoso; sólo importaba descartar que no se tratase de un carcinoma de células pequeñas (SCLC) y se realizaba un tratamiento con quimioterapia basada en platino. Estos casos sin diferenciación en adenocarcinoma o carcinoma escamoso, se llamaba NSCLC NOS por not otherwise specified, es decir, sin especificar el tipo histológico. Estos tumores NSCLC NOS representaban, o tal vez lamentablemente todavía representen en muchos lugares, hasta el 30% de las biopsias por cáncer de pulmón.

Sin embargo, en la era de la medicina de precisión, cada vez se necesita más saber qué tipo de histología tiene el cáncer pulmonar en estudio; hay medicaciones que sólo se utilizan y están probadas como efectivas en el adenocarcinoma, como ser el pemetrexed. En la actualidad, se agrega además la necesidad de realizar pruebas moleculares en estas muestras de tejido para determinar las mutaciones en el gen del EGFR por secuenciación o la translocación ALK-MET por FISH. Y cada día se agregarán más, como ser la determinación de PDL-1.

AdenocarcinomaPor esto, la diferenciación entre adenocarcinoma vs. carcinoma epidermoide, parece lo mínimo necesario para iniciar un tratamiento oncológico. Cuando no es posible por la presentación histológica diferenciar entre un adenocarcinoma vs. carcinoma escamoso por las características histológicas, la WHO recomienda en su última clasificación de tumores de pulmón que se use a la inmunohistoquímica. Se recomienda el uso de un marcador para adenocarcinoma, como el TTF-1, y otro de carcinoma escamoso como el p40 o el p63.

Aún así, habrá una cantidad de casos que la inmunohistoquímica no pueda diferenciar de manera certera entre adenocarcinoma y carcinoma escamoso. En estos casos la WHO sugiere utilizar el término Non-Small Cell Carcinoma o NSCC, sin la L de Lung, ya que teóricamente podría tratarse de un carcinoma de otro sitio y no necesariamente de pulmón. Con el uso de la inmunohistoquímica y según la WHO, el número de tumores de pulmón llamados NSCC debería ser de aproximadamente un 10%.

Con esta metodología de trabajo, es cada vez es menos común que veamos carcinomas que no pueden diferenciarse entre adenocarcinomas y carcinomas escamosos, especialmente en piezas quirúrgicas completas. En citologías, la situación es diferente y es posible que si se estudia poco material, pueda no ser suficiente para realizar esta diferenciación.

A la diferenciación adenocarcinoma vs. carcinoma epidermoide, se le agrega la necesidad de realizar pruebas moleculares, especialmente en pacientes con enfermedad no operable. Se sabe que estas terapéuticas dirigidas con TKIs, inducen resistencia luego de varios meses de tratamiento y en algunos casos son necesarias más biopsias para conocer la presencia de mutaciones que otorgan resistencia a ciertas medicaciones y sensibilidad a otras. Todavía no es tan frecuente ver estos casos, pero es muy probable que esta tendencia de re-biopsiar tumores de pulmón se acentúe en los próximos años.

Como vemos, conocer si estamos tratando un adenocarcinoma o un carcinoma epidermoide es sólo el punto de partida. En la era de la medicina de precisión este es sólo el inicio y no será de sorprender que nuestro papel como cirujanos vaya cambiando y nos tengamos que acostumbrar a realizar más procedimientos diagnósticos sobre pacientes ya operados o tratados como varias líneas de tratamiento. Afortunadamente, el resultado de una biopsia con el diagnóstico de carcinoma NOS es cada vez más raro, pudiendo así ofrecer un tratamiento más personalizado a la mayoría de nuestros pacientes.

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¿Qué es un QALY?

QALY es la sigla en inglés de Quality-Adjusted Life-Years o años de vida ajustados por calidad. ¿De qué se trata esto? Con el concepto de QALY se intentan combinar lo conceptos de calidad de vida y sobrevida. En la actualidad, la medicina ha incorporado y aceptado como eficaces, tratamientos que son muy costosos. Por ejemplo en los últimos 5 años se han aprobado más de 70 nuevos tratamientos para el cáncer; otro dato: la facturación por el uso de medicaciones oncológicas a nivel mundial ha aumentado de U$S 90 billones en 2011 a U$S 107 billones en 2015. Si bien en muchos casos estos tratamientos han demostrado prolongar la vida, el cuestionamiento muchas veces es de cuánta calidad tiene esa vida que se prolonga. Por esto, con el concepto de QALY se evalúan dos cosas: (1) si existe un beneficio en sobrevida y (2) qué calidad tiene esa sobrevida.

Image courtesy of 2nix at FreeDigitalPhotos.net
Image courtesy of 2nix at FreeDigitalPhotos.net

Para esto se usa una fórmula en la que se pondera la cantidad de años vividos por la calidad de esos años. El número 1 representa un estado de salud perfecta, mientras que el 0 representa la muerte. Hay herramientas específicas para medir la calidad de vida y obtener puntajes que van del 0 al 1; una de ellas es la que se conoce como EQ-5D. El EQ-5D es un cuestionario que se administra al/los individuo/s de los que uno desea conocer su calidad de vida. Se evalúan diferentes dimensiones: la movilidad, el cuidado personal, las actividades diarias, el dolor o malestar y la ansiedad o depresión. Con esto se obtiene un score que va de 0 a 1 (puede haber valores negativos en estados considerados peor que la muerte). De esta manera el cálculo de QALY es el siguiente:

QALY = (Años vividos) * (Calidad de vida)

Veamos un ejemplo: una nueva intervención en cáncer de pulmón, llamémosla A, ha demostrado prolongar la vida en 1.2 años con una calidad de vida calculada por EQ-5D de 0.8. Esta intervención ofrecería 0.96 QALYs (QALY = 1.2  * 0.8). Supongamos que este tratamiento cuesta $50,000. En cambio, el tratamiento actual, digamos se llama B, demostró aumentar la vida en 1.3 años con una calidad de vida de 0.7; esta intervención ofrece 0.91 QALYs (QALY = 1.3 * 0.7) y también cuesta $50,000. ¿Cuál intervención deberíamos favorecer? Según esta teoría deberíamos favorcer la intervención A, ya que por el mismo costo ofrece 0.05 más QALYs.

Si tuviésemos una sobrevida más larga y varias mediciones de calidad de vida, lo que deberíamos hacer es sumar la cantidad de años vividos con cada QALY. Supongamos que un tratamiento para la fibrosis pulmonar ofrece una sobre vida de 6 años con los siguientes valores de calidad de vida medidos por EQ-5D durante estos 6 años:

Año 1 de tratamiento ED-5Q 0.8

Año 2 de tratamiento ED-5Q 0.8

Año 3 de tratamiento ED-5Q 0.7

Año 4 de tratamiento ED-5Q 0.6

Año 5 de tratamiento ED-5Q 0.6

Año 6 de tratamiento ED-5Q 0.5

En este caso, para calcular los QALYs tendríamos  que hacer:

QALY = (2 * 0.8) + (1 * 0.7) + (2 * 0.6) + (1 * 0.5) = 4 QALYs

Esta intervención para tratar la fibrosis pulmonar ofrece 4 QALYs.

En Inglaterra existe el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), que provee guías y sugerencias para mejorar la salud pública en ese país. Es una órgano operativamente no gubernamental, pero está esponsoreado por el Ministerio de Salud. El NICE considera que para obtener un QALY extra podría pagarse entre £ 20,000-30,000. Para calcular este valor se hace un cálculo llamado incremental cost-effectiveness ratio o ICER, qué básicamente lo que hace es restar el costo de una nueva intervención con el costo de la intervención existente y dividirlo por la diferencia de QALYs obtenidos con cada una de ellas. Un  buen y claro artículo con respecto a esto puede encontrarse aquí.

Si bien pueda parecer impropio ponerle número y usar las matemáticas en asuntos como la cantidad de años vividos o la calidad de esos años, lo cierto es que los recursos económicos que existen para tratar las enfermedades son limitados. El objetivo de este tipo de análisis de economía de la salud, es conocer qué intervenciones son las que más le sirven a los pacientes, no sólo en términos de prolongar la vida, sino también teniendo en cuenta la calidad de vida. De esta manera se privilegian las intervenciones que ofrezcan mayor cantidad de QALYs con el objetivo de que estas acciones sean lo más costo efectivas posibles.

Son muchas las críticas que pueden hacerse a este tipo de análisis de costo efectividad, como por ejemplo quién será el encargado de definir qué políticas deben privilegiarse o cuánto debería costar un QALY. Este análisis ofrece una perspectiva macro, que está lejos de la realidad individual de cada paciente; en definitiva, cada paceinte con su médico serán los que determinen qué tratamiento iniciar, en base a las particularidades del paciente y porqué no, de las posibilidades de financiar cada una de las intervenciones propuestas. Los análisis macro pueden perder un poco de vista las particularidades de cada caso y eso podría ser inconveniente. Sin embargo, como ya dijimos, los recursos son finitos y se debe buscar alguna manera de gestionarlos. Posiblemente, el concepto de QALYs tenga muchas limitaciones, pero lo cierto es que en la actualidad es muy tenido en cuenta para tomar decisiones en salud. Les dejo a modo de ejemplo tres artículos del Journal of Thoracic Oncology en que se realiza una análisis de costo efectividad en cáncer de pulmon, de los años 2011, 2013 y 2016. Estemos o no de acuerdo, no deberíamos desconocer esta perspectiva.

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